De nouvelles preuves génomiques dévoilent les voies biologiques à l’origine de la dysfonction érectile, reliant les maladies cardiométaboliques et les traits de dépendance au risque de dysfonction érectile via des racines génétiques partagées.
Étude : Enquête multi-ascendante sur la génomique de la dysfonction érectile. Crédit d'image : anastasy.a/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Communications naturellesles chercheurs ont étudié l'architecture génétique de la dysfonction érectile (ED). ED est l’incapacité des hommes à obtenir et à maintenir suffisamment une érection pour une activité sexuelle.
Sa prévalence augmente avec l'âge : 30 % des hommes âgés de 40 ans ou plus déclarent ED, contre moins de 10 % des hommes de moins de 40 ans. La cause la plus fréquente des maladies organiques ED Il s'agit d'une insuffisance artérielle et d'une réduction du flux sanguin, qui peuvent résulter d'une maladie vasculaire.
Phosphodiestérase de type 5 (PDE5) les inhibiteurs constituent le traitement le plus courant EDsont considérés comme sûrs et ont un taux de réussite de 65 à 70 %. Cependant, de nombreuses personnes ne répondent pas, ce qui souligne la nécessité d'une compréhension plus approfondie de la question. ED biologie et nouvelles cibles thérapeutiques.
Sommaire
La biobanque de nous tous utilisée pour définir le phénotype clinique de la dysfonction érectile
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l'architecture génétique de ED en utilisant des données provenant d'individus d'ascendance africaine et européenne dans All of Us (AoU) biobanque. ED a été défini à l’aide des dossiers de santé électroniques (DSE) ou la prescription de ED médicaments (PDE5 inhibiteurs).
Parce que la définition reposait sur DSE données, le phénotype a été étiqueté DSE–ED pour le distinguer des estimations de population et pour refléter les symptômes cliniques ED. Les personnes souffrant d'hypertension pulmonaire ont été exclues pour éviter toute confusion, car PDE5 des inhibiteurs sont prescrits pour cette condition.
Analyses d'association à l'échelle du génome selon les ancêtres
Une étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) de DSE–ED a été réalisée à l'aide d'une régression logistique, suivie d'une méta-analyse avec des publications ED GWAS ensembles de données. Les analyses ont été stratifiées par ascendance et ont également été réalisées de manière croisée. Score de déséquilibre de liaison (LDSC) la régression a été utilisée pour estimer l'héritabilité basée sur le SNP.
L'équipe a également calculé les corrélations génétiques inter-cohortes et les corrélations entre DSE–ED et 50 traits supplémentaires, notamment la personnalité, la consommation de substances, les troubles psychiatriques et les caractéristiques générales de santé. Corrélations entre DSE–ED et les mesures de la fonction ou de la structure du cerveau ont été évaluées, et les corrélations génétiques locales ont été examinées entre les DSE–ED méta-analyse et ces 50 traits.
Randomisation mendélienne et évaluation du score de risque polygénique
Randomisation mendélienne (M) des analyses ont évalué si la variation génétique des caractères corrélés exerçait des effets causals sur DSE–ED ou vice versa, en se concentrant sur la responsabilité génétique partagée plutôt que sur la causalité clinique.
Scores de risque polygénique (PRS) pour ED ont été estimés pour chaque groupe d’ascendance. Une étude d'association à l'échelle du phénomène (PheWAS) du leader européen SNP, a évalué les associations avec d'autres traits cliniques. Une étude d'association à l'échelle du transcriptome (TWAS) ont testé l'expression différentielle prédite des gènes liée à DSE–ED dans les matières européennes.
Le GWAS multi-ascendant identifie les locus ED nouveaux et spécifiques à l'ascendance
L'étude a inclus 30 448 participants africains et 88 722 participants européens du AoU biobanque. Chez les Européens, un locus significatif à l’échelle du génome (rs17185536) dans une région non codante du chromosome 6 a été détecté.
Aucune variante significative n'a été trouvée chez les individus africains au cours de la période initiale. AoU GWAS. La méta-analyse européenne a identifié 40 SNP principaux sur 27 locus, dont neuf nouvelles variantes, le signal le plus fort provenant de rs78677597. La méta-analyse de l'ascendance africaine a identifié deux variantes significatives, rs17185536-T et une nouvelle variante, rs55659406 (intronique à RABGAP1L).
Une méta-analyse croisée d’ascendance a identifié 51 SNP principaux, le rs17185536 étant encore une fois le plus significatif. L'héritabilité basée sur le SNP pour l'ensemble de données méta-analysées était de 0,062. PRS significativement prédit DSE–ED chez les Européens, mais pas chez les Africains, et les performances prédictives globales restent modestes.
Les corrélations génétiques lient la dysfonction érectile aux traits psychiatriques, cardiométaboliques et comportementaux
LDSC la régression a trouvé des corrélations génétiques positives de DSE–ED souffrant de dépression, de troubles liés à la consommation de cannabis, de troubles de déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH), diabète de type 2, insuffisance cardiaque, trouble de stress post-traumatique (SSPT), le nombre de partenaires sexuels au cours de la vie et le nombre d'enfants.
Des corrélations négatives ont été observées avec l’âge au début du tabagisme et l’âge au premier rapport sexuel. De nombreuses corrélations reflètent probablement un biais de vérification, car DSE-basé ED capture les hommes qui recherchent des soins cliniques. Aucune corrélation n'a été détectée avec les phénotypes d'imagerie cérébrale.
Soixante-seize corrélations génétiques locales ont émergé, en particulier avec les traits liés à la consommation de substances ; la consommation de cannabis au cours de la vie comportait 12 régions génétiquement corrélées avec DSE–ED.
Relations causales bidirectionnelles identifiées grâce à l'IRM
M les analyses ont montré 14 traits avec des relations causales bidirectionnelles avec DSE–ED. Les effets causals les plus forts de DSE–ED sur d'autres traits ont été observés pour le diabète de type 2 et l'obésité. Les effets causals les plus forts sur DSE–ED provenaient d'un trouble lié à l'usage d'opioïdes et d'un trouble lié à l'usage de cannabis, ce qui suggère que des troubles liés à l'usage de substances cliniquement significatifs, et non une consommation occasionnelle, façonnent ED responsabilité. Modélisation d'équations structurelles génomiques placée DSE–ED sur deux facteurs latents :
-
L’un est lié à la consommation de substances et aux tendances à prendre des risques.
-
Un autre est associé aux voies cardiométaboliques.
Les analyses fonctionnelles mettent en évidence la voie SIM1 et la biologie de la β-caténine
PheWAS de rs78677597 ont identifié des associations avec 15 traits, dont neuf liés à la fonction cardiovasculaire ou métabolique, ainsi qu'aux infections dermatologiques, aux problèmes respiratoires et à la douleur. TWAS identifié neuf gènes indépendants, avec CTNB1 (caténine bêta 1) montrant l'association la plus forte, avec un enrichissement négatif dans l'amygdale.
Une analyse complémentaire de réorientation des médicaments a identifié plusieurs composés candidats, dont le sulindac, un PDE5 inhibiteur et suppresseur de β-caténine, suggérant un potentiel thérapeutique mécaniste.
La génétique ED implique la région régulatrice SIM1 et la biologie à voies multiples
Pris ensemble, les GWAS identifié un locus significatif à l’échelle du génome chez les Européens et aucun dans la cohorte africaine initiale. Les méta-analyses ont donné respectivement 40, 2 et 51 SNP principaux dans des analyses européennes, africaines et croisées, avec des corrélations génétiques modérées entre les traits de santé et les traits psychiatriques.
Les effets de variante les plus forts mappés sur une région non codante régulant SIM1un facteur de transcription impliqué dans la signalisation de la mélanocortine, l'équilibre énergétique, l'obésité et le comportement sexuel, fournissant un contexte biologique pour EDla nature multifactorielle de
Les auteurs préviennent que DSE-les définitions basées sur les maladies peuvent ne pas être plus légères ou non signalées EDet que le cancer de la prostate et ses traitements peuvent influencer les associations.
Dans l’ensemble, les résultats illustrent ED en tant que trait complexe et polygénique façonné par des voies cardiométaboliques, neurocomportementales et liées à la consommation de substances, soulignant l'importance de la recherche génétique pour clarifier les mécanismes et identifier les cibles thérapeutiques.
