Dans une étude récente publiée dans Communication Natureles chercheurs ont utilisé les données de séquence d’acide ribonucléique (ARN) pour comprendre l’association entre les cytokines inflammatoires et les mauvais résultats de la leucémie myéloïde aiguë pédiatrique (pAML).
Sommaire
Arrière plan
La leucémie myéloïde aiguë pédiatrique est une maladie hétérogène avec divers sous-types basés sur des facteurs génétiques, cliniques, transcriptionnels et épigénomiques. Le développement de thérapies qui ciblent les résultats cliniques de chacun de ces sous-types est économiquement difficile. Le ciblage des voies dérégulées communes à divers sous-types de pAML avec de mauvais résultats peut aider à rendre les méthodes de traitement plus rentables.
Les voies de signalisation des cytokines pro-inflammatoires telles que celles de l’interleukine (IL)-6 sont liées à divers cancers, l’IL-6 et l’IL-3 en synergie augmentant la prolifération des cellules souches hématopoïétiques et les mauvais résultats de la LMA adulte et pédiatrique étant associés à des niveaux élevés d’IL-6 dans la moelle osseuse. Dans la LMA adulte, l’IL-6 régule également à la hausse la voie de signalisation du transducteur de signal Janus kinase (JAK) et de l’activateur de la transcription (STAT) dans les cellules souches et les progéniteurs des cellules sanguines.
Le traitement avec des inhibiteurs de la voie JAK/STAT ou des anticorps qui neutralisent l’IL-6 s’est révélé prometteur dans les cas de LAM chez l’adulte. Comprendre le rôle de la signalisation de l’IL-6 dans la pAML et l’association de l’IL-6 avec les sous-types de pAML avec de mauvais résultats cliniques peut favoriser le développement de larges thérapies ciblées pour divers sous-types.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont recueilli des échantillons de moelle osseuse d’environ 1500 patients inscrits dans le groupe d’oncologie pour enfants qui ont reçu un diagnostic de pAML. L’ARN total a été extrait et les données de séquence d’ARN en vrac ont été comparées à celles extraites de témoins sains avec de la moelle osseuse normale.
Les chercheurs ont ensuite effectué des analyses d’enrichissement d’ensembles de gènes pour comprendre les voies de signalisation associées à des niveaux élevés d’IL-6 chez certains groupes de patients. Les résultats ont été vérifiés à l’aide de données de séquence d’ARN de moelle osseuse précédemment publiées provenant d’une cohorte indépendante. Les profils immunologique, génétique, démographique et transcriptomique des patients exprimant des niveaux élevés de récepteurs IL-6 et IL-6 ont également été analysés.
Des cellules de moelle osseuse de patients pAML exprimant des niveaux élevés de récepteurs IL-6 et IL-6 ont été cultivées dans des cellules stromales de moelle osseuse humaine (cellules HS-5), qui reproduisent les schémas d’expression des cellules stromales de moelle osseuse telles que la sécrétion d’IL-6 , IL-1β, le ligand de la protéine-tyrosine kinase de type récepteur (KIT) et les facteurs de stimulation des colonies de macrophages/granulocytes M-CSF, G-CSF et GM-CSF.
Les cellules de la moelle osseuse ont été cultivées en présence et en l’absence de Ruxolitinub, qui inhibe JAK1/2 et la signalisation par divers interférons (IFN), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’IL-6 et le GM-CSF. Les médiateurs de signalisation des cytokines ont été analysés par cytométrie par temps de vol (CyTOF).
En outre, les gènes exprimés de manière différentielle dans la moelle osseuse des patients pAML avec une IL-6 élevée et une IL-6 faible, ainsi que dans la moelle osseuse normale de témoins sains, ont été analysés à l’aide d’une analyse d’expression différentielle par paires.
Résultats
Les résultats ont indiqué que plus de 20 % des patients atteints de pAML présentaient des niveaux élevés d’IL-6 et une activité de signalisation des cytokines inflammatoires plus élevée, telles que le TNF-α, l’IFNα et l’IFNβ, et l’IL-1. Ces niveaux élevés de cytokines inflammatoires et d’activité de signalisation étaient également associés à de mauvais résultats, tels qu’une probabilité plus faible de survie sans événement et globale pendant deux ans.
L’ajustement en fonction de l’âge et des sous-types cytogéniques dans le groupe à taux élevé d’IL-6 n’a pas amélioré la survie globale à deux et cinq ans, ce qui indique que les mauvais résultats et la réponse au traitement étaient dus à des facteurs non liés à la cytogénétique et à l’âge. En outre, l’analyse CyTOF a indiqué que des sous-types génomiques distincts de pAML ayant des niveaux élevés de récepteurs IL-6 et IL-6 ont des voies communes de signalisation inflammatoire médiée par les récepteurs. D’autres études chez des patients adultes atteints de LAM ont également trouvé des schémas similaires de GM-CSF, d’IL-6 et d’IL-1 régulés à la hausse.
Le séquençage ciblé a identifié cinq régions récurrentes de mutations somatiques, y compris diverses translocations et réarrangements qui ont activé la transduction commune du signal médiée par STAT et les voies de signalisation de la protéine phosphoinositide-3-kinase (PI3K). Les sous-types génomiques associés à ces mutations somatiques ont également montré une activation du facteur nucléaire kappa-light-chain-enhancer des lymphocytes B activés (NF-κB).
Indépendamment du sous-type génomique, des niveaux élevés de récepteurs d’IL-6 et d’IL-6 ont été associés à l’activation de JAK/STAT, NF-κB, kinase régulée par le signal extracellulaire 1/2 (ERK1/2) et les voies PI3K, et les in vitro il a été démontré que l’inhibition de JAK1/2 par Ruxolitinub régule à la baisse la signalisation médiée par les récepteurs par les cytokines inflammatoires.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats ont indiqué que des niveaux élevés de récepteurs d’IL-6 et d’IL-6 chez les patients pAML étaient associés à des sous-types génétiques basés sur cinq mutations somatiques. Cependant, quel que soit le sous-type, les patients pAML présentant des taux élevés d’IL-6 présentaient des voies de signalisation des cytokines inflammatoires régulées à la hausse et des voies JAK / STAT, NF-κB, ERK1 / 2 et PI3K activées.
Les thérapies comprenant des inhibiteurs de ces voies co-activées pourraient bénéficier aux patients atteints de pAML à taux élevé d’IL-6 en réduisant les voies de signalisation des cytokines inflammatoires à travers les sous-types génétiques.
