Depuis le début de la pandémie de COVID-19, les chercheurs ont noté que les femmes sont généralement moins gravement touchées par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Cela a conduit à l'exploration du rôle des œstrogènes et des androgènes dans les phénotypes cliniques hyperinflammatoires du COVID-19. Une étude récente publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en octobre 2020 montre que les médicaments ciblant les androgènes et les inhibiteurs du TMPRSS2 pourraient potentiellement combattre la pandémie.
Sommaire
Prédilection masculine au COVID-19 sévère
Les hommes sont plus susceptibles de contracter la maladie et sont plus souvent sujets à une maladie grave et à la mort due au COVID-19. Par conséquent, le groupe le plus à risque comprend les hommes plus âgés souffrant de problèmes de santé chroniques sous-jacents tels que le diabète, les maladies cardiovasculaires, l'obésité et l'hypertension.
Inflammation et maladie grave
La prédilection masculine indique que les androgènes jouent un rôle clé dans la sensibilité à l'infection par le SRAS-CoV-2 et la réponse de l'hôte. Ce dernier est souvent observé comme impliquant une tempête de cytokines, déclenchée par des réponses hyper-inflammatoires à l'infection.
Typiquement, les cytokines et les chimiokines telles que le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l'interleukine 1β (IL-1 β), l'interleukine-6 (IL-6), la protéine chimioattractive monocyte-1 (MCP-1) et l'inflammation des macrophages la protéine 1-α (MIP1α) est régulée à la hausse dans cette phase, qui est corrélée avec un COVID-19 grave et / ou mortel.
Les micro-environnements tumoraux sont connus pour améliorer le développement et la croissance des tumeurs ainsi que leur progression. Comme ceux-ci sont connus pour être riches en cytokines inflammatoires, les chercheurs ont envisagé la possibilité que les niveaux élevés de ces facteurs dans le COVID-19 sévère puissent accélérer la progression du cancer. Par conséquent, cela pourrait être une indication pour développer des interventions spécifiques pour traiter cette maladie chez les patients cancéreux qui sont déjà dans un état immunodéprimé et donc plus susceptibles d'être infectés.
Différences médiées par les androgènes dans les facteurs d'entrée
On pense que l'entrée virale dans la cellule hôte se fait via la liaison de la protéine de pointe virale avec le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) à la surface des cellules cibles. L'ACE2 est exprimé sur le cœur, les testicules, les reins et dans d'autres tissus.
Cette liaison virus-ACE2 médie l'internalisation virale et l'infection. Les protéases hôtes telles que TMPRSS2 contribuent à améliorer l'entrée du virus en favorisant la fusion membranaire des cellules virales.
TMPRSS2 a fait l'objet d'une étude approfondie pour ses caractéristiques de régulation des androgènes dans le cancer de la prostate, car il entraîne une expression anormale de l'oncogène. Cependant, on ne sait pas grand-chose sur la façon dont ACE2 interagit avec cette protéase.
L'étude actuelle est basée sur la nécessité de comprendre les interactions au niveau moléculaire qui déterminent l'expression de TMPRSS2 et ACE2. Ceci, à son tour, pourrait sous-tendre les différences de sensibilité aux infections, de gravité de la maladie et de taux de mortalité entre les hommes et les femmes.
Schéma illustrant le rôle de TMPRSS2 dans le clivage du pic de SRAS-CoV-2 et l'expression de ACE2 et TMPRSS2 médiée par les androgènes qui pourraient potentiellement être ciblés par des thérapies dirigées par AR.
La privation androgénique affecte l'expression de TMPRSS2 et ACE2 chez la souris
AR et TMPRSS2 ont été exprimés aux niveaux les plus élevés dans les vésicules séminales de souris, tandis que l'expression la plus élevée d'ACE2 était dans l'intestin grêle. Cela a été répété dans les tissus mâles humains, ce qui indique que l'extrapolation de l'étude sur la souris aux humains est une stratégie initiale valable.
Deuxièmement, ils ont trouvé une forte corrélation entre l'expression du TMPRSS2 et du récepteur des androgènes (AR) dans les vésicules séminales après castration, contrairement aux autres tissus. Les cellules prostatiques sensibles aux hormones présentaient des niveaux inférieurs d'AR et de TMPRSS2 après castration chez la souris.
L'expression de l'ACE2 dans les vésicules séminales, les poumons et l'intestin grêle a diminué après la castration à des niveaux approchant ceux des souris femelles. Dans les tissus rénaux, la castration a été suivie d'une augmentation des taux d'ACE2 dans le rein.
Étant donné que l'ACE2 fait partie du système rénine-angiotensine-aldostérone, dont le rein est une partie vitale, la castration, qui a réduit les taux d'androgènes et donc la pression artérielle, a entraîné une régulation négative de l'ACE2.
Régulation dépendante de l'AR de l'expression TMPRSS2 et ACE2
Les chercheurs ont également découvert que la RA était étroitement impliquée dans l'initiation de la transcription de TMPRSS2 et ACE2 dans le tissu prostatique exposé à la testostérone. Ces régions contenaient des éléments de réponse aux androgènes (ARE) et des sites de liaison aux stéroïdes, ce qui indique qu'ils sont également soumis à une régulation par les stéroïdes.
TMPRSS2 interagit avec ACE2 dans les cellules prostatiques et pulmonaires
Ils ont également constaté que TMPRSS2 et ACE2 interagissent pour produire leur action. Plus précisément, TMPRSS2 a produit un clivage ACE2 à l'extrémité N-terminale, ce qui était nécessaire pour l'interaction SRAS pic-ACE2. Une expression élevée de TMPRSS2 dans les cellules exprimant ACE2 entraîne un clivage de l'ACE2.
Ceci est bloqué par l'inhibiteur de TMPRSS2 Camostat, ce qui indique que l'ACE2 est un substrat de la première enzyme. Ces expériences démontrent que l'ACE2 interagit au niveau physique avec le TMPRSS2 dans les cellules pulmonaires et prostatiques. Ce complexe endogène ne semble pas dépendre du clivage ACE2 médié par TMPRSS2.
Blocs d'inhibition TMPRSS2 Amorçage S indépendant de la liaison ACE2
Des chercheurs antérieurs ont suggéré que la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 est clivée par TMPRSS2, mais les preuves sont insuffisantes. L'expérience actuelle comprenait la co-transfection de plasmides exprimant le pic et l'enzyme.
Comme prévu dans certaines études récentes, dans cette situation, la pointe pleine longueur a été clivée en S2 et S2 », avec une inhibition par Camostat. Cependant, ce dernier n'a pas réussi à réduire la quantité d'ACE2 abaissée par TMPRSS2.
Les chercheurs suggèrent, « Le clivage du SARS-2-S par TMPRSS2 est médié en présence d'ACE2 dans le complexe. »
Cependant, le pulldown ne contient aucun fragment S0 clivé. Cela pourrait signifier que les fragments de clivage sont stables et libérés du complexe. Ainsi, TMPRSS2 est vital pour la médiation ou la promotion de la fusion virale vers la cellule hôte par le biais du processus d'amorçage de pointe.
Camostat seul ou en association avec des thérapies dirigées AR réduit le SRAS-CoV-2
Les chercheurs ont examiné l'efficacité de Camostat et d'autres thérapies anti-AR pour inhiber l'entrée du SRAS-CoV-2 via la liaison aux protéines de pointe. Le camostat a empêché l'entrée virale uniquement dans les cellules privées d'androgènes, indiquant que TMPRSS2 pourrait être un cofacteur de son activité.
Dans les cellules compétentes en androgènes, le camostat, l'enzalutamide anti-androgène ou le dégrader AR ARD-69 ont tous entraîné une baisse observable de l'entrée virale. Pourtant, la combinaison de Camostat avec l'un des autres était plus efficace que la monothérapie. De plus, les cellules AR-négatives ont montré une entrée virale réduite uniquement avec Camostat.
Implications
l'étude peut aider à comprendre le risque plus élevé de COVID-19 posé aux hommes. Il montre que les récepteurs aux androgènes régulent à la fois TMPRSS2 et ACE2. Des études in vitro et chez la souris ont montré qu'une réduction des taux d'androgènes était corrélée à une diminution du TMPRSS2 et de l'ACE2.
Encore une fois, les androgènes réduisent également la fonction immunitaire tout en augmentant la propension à l'inflammation et peuvent augmenter la gravité de la maladie chez les hommes. Les androgènes induisent une augmentation du nombre de neutrophiles circulants et de l'IL-8 (parmi d'autres cytokines), caractéristiques du COVID-19 sévère.
Si le COVID-19 progressif est dû à une réplication incontrôlée du SRAS-CoV-2, les résultats de l'étude actuelle peuvent s'avérer précieux car ils montrent l'importance des effets androgènes sur l'expression de l'ACE2 et du TMPRSS2.
Les androgènes peuvent agir via TMPRSS2, qui à son tour améliore l'absorption du virus soit par interaction avec ou clivage de ACE2 ou par clivage de pointe, ce qui améliore l'entrée virale dans la cellule hôte. L'étude démontre comment les cellules pulmonaires et prostatiques exprimant l'AR peuvent être traitées avec un inhibiteur de TMPRSS2 et des médicaments anti-AR pour inhiber l'entrée virale via la protéine de pointe.
Cela pourrait indiquer le potentiel de ces combinaisons de médicaments dans la prévention de la progression du COVID-19 chez les hommes, avec ou sans cancer de la prostate.
Les chercheurs disent: «Nous fournissons la première preuve directe de l'interaction endogène entre TMPRSS2 et ACE2 dans les cellules humaines, et le clivage endogène médié par TMPRSS2 du SRAS-CoV-2 Spike, qui pourrait être bloqué par Camostat. » Cela concorde avec les recherches antérieures montrant comment TMPRSS2 contribue à l'activation de la protéine de pointe du SARS-CoV et du MERS-CoV.
Des essais cliniques sont déjà en cours, testant les effets de la thérapie anti-androgénique et de privation androgénique. Cette étude fournit une explication mécaniste de ces thérapies et du Camostat, également à l'étude en tant que médicament potentiel pour le traitement du COVID-19. Ce dernier pourrait être associé à des antiviraux pour aider à prévenir une infection sévère par le SRAS-CoV-2 chez les patients atteints d'un cancer avancé qui sont déjà sensibles en raison d'une immunosuppression préexistante et d'autres troubles de la santé.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
