Pour de nombreuses familles, huit années d’incertitude se sont traduites par des visites répétées chez des spécialistes, des tests génétiques non concluants et la crainte croissante qu’une réponse claire ne soit jamais obtenue. Pour près de la moitié des enfants inscrits au Programme des maladies non diagnostiquées du Téléthon (TUDP), cette attente est désormais terminée.
Une étude publiée dans Génétique en médecine ouvertela revue de l'American College of Medical Genetics and Genomics, présente les résultats du TUDP au cours de ses huit premières années (2016-2023), couvrant plus de 1 300 cas pédiatriques évalués dans 22 centres spécialisés en Italie. Les résultats montrent qu’un programme génomique national structuré pour le diagnostic des maladies rares peut être plus efficace que des efforts cliniques fragmentés et peut être mis en œuvre par le système de santé national.
Sommaire
Les chiffres : Un rendement diagnostique parmi les plus élevés au monde
Le programme, coordonné par l'Institut Téléthon de génétique et de médecine (TIGEM), a permis d'obtenir un diagnostic génétique définitif chez 49 % des enfants inscrits, un rendement diagnostique qui se compare favorablement à celui d'autres initiatives contre des maladies non diagnostiquées dans le monde. Des variantes pathogènes ont été identifiées dans 330 gènes, reflétant la grande diversité génétique des maladies rares apparaissant pendant l’enfance. Plus de 70 % des variantes causales étaient de novosurvenant spontanément sans antécédents familiaux.
Pour les familles inscrites, un diagnostic était généralement délivré dans les 12 à 18 mois suivant l'entrée. Pour les enfants nés après le lancement du TUDP en 2016, un accès précoce à cette voie signifiait éviter des années de tests non concluants.
Plus qu’un résultat : ce que signifie réellement un diagnostic
Dans les maladies rares pédiatriques graves, un diagnostic moléculaire n’est pas seulement une étiquette clinique. Dans cette cohorte, cela a mis fin à une odyssée diagnostique qui a souvent duré près d’une décennie, permis un conseil génétique précis et des choix éclairés en matière de reproduction. Il a également guidé la prise en charge clinique et, dans un nombre croissant de cas, a ouvert l'accès à des thérapies ciblées telles que les oligonucléotides antisens, la thérapie génique et la pharmacologie de précision.
« Derrière chaque point de pourcentage se cache un enfant et une famille qui attendent, parfois depuis une décennie, un seul mot : un nom. Un diagnostic moléculaire change la trajectoire d'une vie, non seulement en termes de médecine mais aussi en termes d'espoir, d'identité et de connexion avec une communauté mondiale de patients et de chercheurs. travailler sur les mêmes maladies » commente Vincenzo Nigro, coordinateur TUDP au TIGEM et professeur de génétique à l'Université de Campanie 'Luigi Vanvitelli'.
Le modèle TUDP : sélection rigoureuse, réseau national, réanalyse continue
Le TUDP diffère de la génomique clinique de routine par son recrutement strict, limité aux enfants de moins de 18 ans présentant des phénotypes graves et complexes qui restent non diagnostiqués après des tests génomiques préalables : tous les cas sont examinés par un réseau national de cliniciens des centres participants et de scientifiques TIGEM.
Tous les échantillons sont traités de manière centralisée au TIGEM à Pozzuoli, en utilisant le séquençage de l'exome en trio comme test d'entrée de gamme et d'autres technologies génomiques appliquées si nécessaire. Les cas non résolus ne sont pas considérés comme clos : grâce à une réanalyse régulière des données génomiques et à l’expansion continue des connaissances sur les gènes des maladies, le programme a augmenté son rendement diagnostique au fil du temps, démontrant que les données génomiques peuvent devenir informatives. La réanalyse systématique des cas non résolus a déjà augmenté le rendement diagnostique global de plus de 17 % parmi les cas auparavant négatifs.
Découverte de gènes : du diagnostic à de nouvelles connaissances
Le TUDP n'est pas seulement un service de diagnostic, mais il est également devenu une source importante de nouvelles découvertes scientifiques. Au cours de la période d’étude, il a contribué à l’identification de 16 gènes pathogènes jusqu’alors inconnus, validés par des collaborations internationales et des études fonctionnelles sur des organismes modèles. Quatorze autres gènes candidats sont actuellement en cours de validation. Ces résultats soulignent à la fois les progrès réalisés et combien les bases génétiques des maladies rares restent non caractérisées.
La collaboration avec la plateforme Matchmaker Exchange a permis l'identification de patients du monde entier porteurs de variantes dans les mêmes gènes nouvellement découverts, accélérant ainsi la recherche des preuves nécessaires pour établir la causalité. À ce jour, le TUDP a généré 74 publications, dont des articles de recherche originaux, des rapports de cas, des expansions phénotypiques et des études thérapeutiques.
Un exemple récent et frappant est l'identification de 11 proposants avec de novo variantes de RNU4-2, un gène d'ARN non codant récemment lié à un trouble neurodéveloppemental nouvellement reconnu (syndrome ReNU), rendu possible précisément grâce à la stratégie de réanalyse systématique du TUDP.
Fait partie d'un réseau international de maladies rares
Le TUDP opère et contribue à un réseau international consacré aux maladies rares. Il est membre à part entière du Undiagnosed Diseases Network International (UDNI) et partenaire du projet Solve-RD financé par la Commission européenne, qui a réanalysé les ensembles de données TUDP via les réseaux de référence européens. Les données phénotypiques des patients sont partagées via PhenomeCentral, Decipher et ClinVar, ce qui permet une mise en relation transfrontalière et accélère les associations gène-maladie.
Après le diagnostic, les familles sont soutenues par InfoRare, le service d'information gratuit de la Fondazione Telethon, qui fournit des conseils sur les centres de référence, les associations de patients, les essais cliniques et les développements scientifiques spécifiques à certaines pathologies.
Prochaines étapes pour le TUDP
Les résultats 2016-2023 établissent le TUDP comme programme national de référence pour la médecine génomique pédiatrique rare. Dans la phase actuelle, les tests d’entrée de gamme sont représentés par le séquençage en trio du génome entier, intégrant des outils d’intelligence artificielle pour la classification des variantes. Des outils supplémentaires sont le séquençage à lecture longue du génome entier et la cartographie optique pour les cas structurellement complexes non résolus, ainsi que le séquençage de l'ARN pour détecter les variantes introniques et d'épissage profondes, et des initiatives pilotes pour des traitements personnalisés.
Les cas non résolus ne sont pas des échecs. Ils représentent une ressource scientifique importante et une responsabilité partagée. À mesure que les technologies génomiques et les connaissances biologiques évoluent, de nombreux cas non résolus d'aujourd'hui deviendront probablement les diagnostics de demain et, dans certains cas, la base de nouveaux traitements.«
Vincenzo Nigro, Université de Campanie « Luigi Vanvitelli »
Consultez la liste complète des structures cliniques impliquées.
