Dans une revue récente publiée dans Thérapie génique, un groupe d’auteurs a exploré les progrès et les obstacles persistants de la thérapie génique pour les troubles sanguins héréditaires, les tumeurs malignes via les cellules CAR)-T et diverses maladies traitées avec des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) in vivo, en abordant les remèdes transformateurs et les complexités économiques et manufacturières impliquées.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer la sécurité, l’efficacité et la durabilité à long terme des thérapies géniques tout en surmontant les défis immunologiques et en optimisant les vecteurs d’administration pour un plus large éventail de maladies.
Sommaire
Aperçu de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
Les maladies héréditaires des cellules sanguines, affectant la production ou le fonctionnement des cellules sanguines, ont été les premières à être ciblées et traitées par thérapie génique. Ces maladies sont causées par des troubles monogéniques, notamment des hémoglobinopathies comme la drépanocytose et la thalassémie, des erreurs innées de l’immunité (IEI), des maladies de surcharge lysosomale, des leucodystrophies et des conditions compromettant la fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Un remède à ces maladies peut être obtenu en transplantant des CSH normales provenant d’un donneur sain et compatible, permettant ainsi à la moelle osseuse du receveur de produire les cellules sanguines requises.
Les progrès en matière de typage tissulaire, de régimes de conditionnement et de soins de soutien ont amélioré les résultats de la HSCT au fil des décennies. Cependant, le succès de la procédure est limité par la disponibilité de donneurs compatibles et par les complications immunologiques potentielles.
Thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques (HSCGT)
HSCGT représente une évolution dans le traitement des troubles sanguins héréditaires, en utilisant les propres CSH du patient modifiées soit par une copie normale ajoutée d’un gène, soit par un gène corrigé grâce à des techniques d’édition.
Le processus, impliquant la modification ex vivo des CSH et leur réinfusion ultérieure, a démontré son efficacité pour un nombre croissant de troubles. Certaines thérapies ont récemment obtenu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA).
Triomphes dans le traitement des troubles des cellules sanguines
Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) a marqué le premier succès significatif de la thérapie génique, offrant un traitement là où des donneurs frères et sœurs compatibles ne sont pas disponibles. Les vecteurs lentiviraux sont plus sûrs et plus efficaces que les vecteurs gamma-rétroviraux antérieurs, réduisant les complications et améliorant la reconstitution immunitaire des patients.
La thérapie génique a également progressé dans le traitement des hémoglobinopathies telles que la β-thalassémie et la drépanocytose, grâce à de nouveaux vecteurs et techniques d’édition génétique atténuant la gravité de la maladie et améliorant les résultats pour les patients.
Défis et opportunités en thérapie génique
La thérapie génique est prometteuse, mais elle pose des problèmes de sécurité, notamment en matière de génotoxicité et de leucémie, bien que les nouveaux vecteurs soient plus sûrs. L’édition génétique offre de la précision mais nécessite une évaluation minutieuse. La fabrication de CSH génétiquement modifiées est complexe mais reste avantageuse par rapport à la HSCT allogénique malgré les risques liés à la chimiothérapie conditionnée. De gros efforts sont déployés pour rechercher des alternatives plus sûres.
La variabilité des patients lors de la prise de greffe nécessite un affinement du protocole. Les coûts élevés de la HSCGT, similaires à ceux de la HSCT allogénique, couvrent des processus médicaux étendus, nécessitant une optimisation pour de meilleurs résultats et une meilleure rentabilité.
Immuno-oncologie : l’essor des thérapies cellulaires
L’immunothérapie a rejoint les rangs de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de la chirurgie en tant que modalité primaire de traitement du cancer. Cela englobe les médicaments, les produits biologiques protéiques et désormais de puissantes thérapies cellulaires. Ces thérapies modifient les cellules immunitaires pour qu’elles agissent contre le cancer, en particulier via des récepteurs spécifiques à l’antigène comme les récepteurs des cellules T (TCR) et les CAR, redirigeant les cellules T vers les cellules tumorales.
Rediriger la spécificité des lymphocytes T
Les TCR exploitent la spécificité antigénique naturelle des cellules T. L’isolement et l’expansion des TIL, ou l’introduction transgénique de TCR dans des cellules T non spécifiques d’une tumeur, ont augmenté les réponses antitumorales.
Des technologies telles que le criblage à haut débit ont encore affiné le ciblage du TCR. À l’inverse, les CAR, qui sont des constructions synthétiques, peuvent reconnaître des antigènes sans implication du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et ont été utilisés avec succès dans les cellules T et d’autres cellules immunitaires.
Avancées et approbations de la FDA
L’approbation par la FDA de KymriahTM pour le traitement de la leucémie lymphoïde aiguë à cellules B et les approbations ultérieures pour d’autres thérapies CAR-T contre le cluster de différenciation 19 (CD19) et l’antigène de maturation des cellules B (BCMA) ont marqué une étape importante. Ces traitements sont désormais testés en tant que thérapies de première intention, élargissant ainsi leur impact.
Défis d’efficacité contre les tumeurs solides
Bien que les cellules CD19 et BCMA CAR-T soient approuvées par la FDA, il reste des défis à relever pour étendre les thérapies cellulaires à d’autres tumeurs malignes et tumeurs solides. Des efforts sont en cours pour optimiser les constructions CAR et la biologie des cellules immunitaires pour une applicabilité plus large.
Améliorer la puissance des lymphocytes T grâce à la modification génétique
Le potentiel thérapeutique des cellules CAR-T dépend d’un ciblage précis, d’une couverture des antigènes tumoraux et d’une expansion robuste.
Les efforts d’ingénierie se concentrent sur la conception des récepteurs et les modifications génétiques pour optimiser ces cellules, avec les progrès de la technologie CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) qui facilite l’identification de gènes qui peuvent être modifiés pour améliorer la fonction des lymphocytes T.
Les obstacles à la fabrication et à la traduction clinique
La fabrication de cellules exprimant CAR est confrontée à des contraintes liées aux vecteurs viraux et au coût élevé des vecteurs de qualité clinique. Des méthodes de transmission de gènes non virales sont étudiées pour contourner ces défis. La nature personnalisée des thérapies autologues et les dommages causés par les traitements antérieurs ajoutent à la complexité de la fabrication des produits cellulaires. Les thérapies allogéniques offrent une alternative, avec un potentiel de contrôle de qualité et de préfabrication plus élevés, mais la durabilité de la réponse reste une préoccupation.
Introduction aux thérapies AAV en thérapie génique
La thérapie génique exploite la capacité des virus à infecter les cellules et à délivrer du matériel génétique. Parmi ceux-ci, les AAV recombinants gagnent du terrain en raison de leur capacité à transporter efficacement les gènes avec une réponse immunitaire et une spécificité minimales aux tissus cibles. Les AAV, découverts comme contaminants accidentels dans les préparations adénovirales, sont particulièrement adaptés à la thérapie génique car ils ne provoquent aucune maladie connue.
La configuration du fret AAV
Les applications de thérapie génique nécessitent le remplacement du génome natif de l’AAV par une cassette d’expression thérapeutique contenant le gène d’intérêt. Cette cassette, liée par deux répétitions terminales inversées (ITR) et comprenant un promoteur et un signal poly A, permet une expression génique ciblée en sélectionnant des promoteurs spécifiques aux tissus pour atténuer les réactions immunitaires indésirables.
Personnalisation de la capside
La capside de l’AAV détermine l’affinité du vecteur pour des tissus particuliers. En exploitant la diversité des sérotypes d’AAV, chacun avec des interactions distinctes entre récepteurs et co-récepteurs, les thérapies géniques peuvent être adaptées pour cibler spécifiquement les tissus concernés, améliorant ainsi l’efficacité et minimisant les effets hors cible.
Processus d’emballage AAV
Dans le processus de fabrication, les gènes essentiels de réplication virale et d’empaquetage sont fournis en externe dans une lignée cellulaire, telle que HEK293 ou sf9, suivis d’étapes de purification pour préparer l’AAV à un usage thérapeutique. Les organisations de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) entreprennent souvent cette tâche pour produire des vecteurs répondant aux normes de bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Succès des thérapies géniques AAV
La FDA a donné son feu vert à trois thérapies AAV pour les maladies de la rétine, l’amyotrophie spinale de type I et l’hémophilie B, respectivement. Ces thérapies ont montré des résultats transformateurs, allant de la restauration de la vision à la possibilité de bouger chez des enfants auparavant immobiles.
En Europe, un traitement particulier offre une solution conditionnelle à l’hémophilie A, en améliorant la qualité de vie des patients en réduisant considérablement le besoin en facteur VIII. Un autre a suivi avec une approche similaire pour l’hémophilie B, soulignant le potentiel des thérapies AAV dans la lutte contre les troubles génétiques complexes.
Défis auxquels sont confrontés les thérapies AAV
Un obstacle majeur est la réaction du système immunitaire aux AAV, qui peut empêcher la réadministration du traitement. Une partie importante de la population possède une immunité préexistante contre l’AAV de type sauvage, ce qui pose un défi pour l’efficacité du traitement.
Problèmes de sécurité, toxicité et durabilité
Bien que généralement sûrs, les AAV peuvent provoquer des effets indésirables, en particulier à fortes doses, la toxicité hépatique étant la plus courante. D’autres événements graves comme la MAT ou le SHUa ont entraîné des suspensions cliniques, nécessitant un examen attentif du dosage et des anticorps préexistants potentiels.
Le succès à long terme des thérapies AAV est sous surveillance, car des facteurs tels que la durée de vie de la cellule ciblée et les réponses immunitaires peuvent nécessiter un nouveau dosage. Les stratégies visant à améliorer la longévité de ces thérapies sont cruciales pour un bénéfice durable pour les patients.
