La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a accéléré le développement de vaccins. Les vaccinations se sont avérées être une modalité sûre et efficace pour prévenir la transmission et la propagation du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent pathogène responsable du COVID-19, ainsi que pour réduire la gravité de la maladie.
Cependant, la plupart des vaccins approuvés ont été testés sur des adultes et des personnes âgées, et ce n’est que récemment que les vaccins à acide ribonucléique messager (ARNm) ont été approuvés pour les enfants.
Sommaire
Arrière-plan
Les personnes atteintes de maladies rares sont sensibles aux symptômes graves de la COVID-19. Jusqu’à présent, les efforts de vaccination dans cette population ont été maigres, en raison des données limitées sur la sécurité de ces nouveaux vaccins chez les personnes atteintes de maladies rares.
Les interféronopathies de type I, maladies génétiques rares affectant la production d’interféron (IFN), comprennent le syndrome d’Aicardi Goutières (AGS), qui est une maladie neurologique à début infantile précoce caractérisée par une inflammation systémique et des perturbations du métabolisme des acides nucléiques.
Les vaccins à base d’ARNm sont jugés plus sûrs et plus efficaces que les autres vaccins COVID-19. L’ajout de nanoparticules lipidiques (LNP) améliore l’efficacité de la livraison d’ARNm. Des exemples de vaccins LNP à ARNm modifiés par nucléoside disponibles sont – BNT162b (Comirnaty, Pfizer-BioNTech) et ARNm-1273 (Spikevax, Moderna).
Les patients AGS ont besoin de médicaments immunosuppresseurs ; ainsi, les patients AGS non vaccinés présentent un risque plus élevé de COVID-19 sévère. Il reste à établir si les vaccins à base d’ARNm pourraient activer une puissante immunité innée chez les personnes atteintes de maladies rares ou si les plateformes à base d’ARNm-LNP sont capables d’atténuer une telle régulation positive.
L’étude
Une nouvelle étude publiée sur bioRxiv* serveur de préimpression visant à évaluer le potentiel immunostimulant des vaccins à ARNm chez les patients AGS.
L’étude impliquait la formulation d’ARNm modifiés par des nucléosides dans des LNP et l’évaluation de leur impact sur les cellules monocytes du sang périphérique. Pour cela, des échantillons de sang total ont été prélevés chez des patients AGS et des témoins. Régulation à la hausse des voies IFN in vitro, après l’ajout d’ARNm-LNP, a été mesurée en évaluant l’expression du gène de signalisation de l’interféron (ISG) à partir du sang total.
Résultats
Pour valider l’internalisation, l’immunogénicité et l’expression de la séquence de pointe modifiée par la di-proline (S2P) du SRAS-CoV-2, l’ARNm-LNP (avec codage de la protéine de pointe modifiée par la di-proline) – 0,3 µg/million de cellules ont été transfectées dans des cellules dendritiques humaines (DC) et lignée de cellules rénales embryonnaires humaines à haute densité (cellules Expi293F).
L’analyse par Western blot a révélé que la protéine de pointe (S) était efficacement traduite après 24 heures de transfection dans les DC et présentait une bande attendue autour de 165 kDa. L’absence d’expression dans le contrôle LNP vide a délimité la spécificité de la protéine S.
Les ARNm-LNP modifiés par les nucléosides se sont avérés non immunogènes et ne contenaient aucun niveau détectable de facteur de nécrose tumorale (TNF)-α. Au contraire, les vaccins ARNm-LNP contenant de l’uridine ont provoqué des élévations du TNF-α.
L’expression de la protéine S modifiée par la di-proline a été détectée à des niveaux élevés sur des cellules transfectées avec le vaccin ARNm-LNP. L’ARNm rapporteur de la luciférase a été utilisé pour déterminer l’entrée et l’expression des LNP dans les cellules après leur ajout dans le sang humain. L’expression s’est avérée être au moins 1000 fois plus élevée que le contrôle ; cette découverte a confirmé le potentiel des ARNm-LNP à transfecter les cellules cibles dans le sang humain.
De plus, la majorité des patients AGS ont montré des scores ISG élevés au départ par rapport aux témoins, qu’ils soient ou non sous traitement par baricitinib. Après l’administration du vaccin ARNm-LNP non modifié, les scores ISG ont augmenté dans les cellules de patients AGS, ainsi que dans les cellules témoins – avec des élévations significatives par rapport à la ligne de base chez les témoins non AGS. Cependant, les scores ISG n’ont pas augmenté après le vaccin ARNm-LNP modifié par les nucléosides.
De plus, le LNP vide (eLNP) ne peut pas modifier ou diminuer l’expression de l’ISG par lui-même. De plus, des augmentations dose-dépendantes des gènes de signature IFN spécifiques, comme on le voit avec les ARNm-LNP non modifiés, n’ont pas été observées avec les ARNm-LNP modifiés. Des changements significatifs dans l’expression d’autres gènes de détection d’ARN n’étaient pas apparents entre la ligne de base et le traitement.
Dans l’ensemble, les différences entre les individus AGS et non-AGS n’étaient distinctes que pour le vaccin ARNm-LNP modifié par les nucléosides, par rapport à tous les types de vaccins. Le vaccin ARNm-LNP modifié a entraîné des réductions significatives de l’expression de l’ISG.
Trente-cinq personnes vaccinées ont signalé une infection au COVID-19 ; parmi ceux-ci, 12 infections ont été signalées par les patients. Trois patients ont subi des effets à long terme sur la santé liés à la COVID-19. Parmi les 12 personnes atteintes de COVID-19 connues, huit n’étaient pas vaccinées, deux étaient vaccinées et les statuts vaccinaux des deux autres étaient inconnus.
Pendant ce temps, chez 16 personnes, le COVID-19 n’avait pas été confirmé ; parmi ces huit personnes avaient été vaccinées contre la COVID-19. Parmi les (12) vaccinés, dix ont reçu des vaccins à ARNm et deux (adultes) ont reçu le vaccin Johnson & Johnson. Neuf personnes n’ont signalé aucun effet secondaire lié au vaccin tandis que trois avaient des effets secondaires, tels que fièvre, myalgie, maux de tête et fatigue. Aucun n’a eu d’effets secondaires inattendus.
Inférence
L’innocuité et l’efficacité des vaccins COVID-19 approuvés n’ont pas été étudiées chez les patients atteints de maladies rares. In vitro l’analyse d’échantillons de sang total prélevés sur des populations d’AGS a révélé qu’une réponse auto-inflammatoire systémique à la protéine est probable après l’administration du vaccin à ARNm. Cela peut augmenter la signalisation ISG, mais peut ne pas être aussi robuste que la réponse auto-inflammatoire observée après une infection par le SRAS-CoV-2.
Par conséquent, les personnes atteintes d’AGS peuvent bénéficier de vaccins à ARNm approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis (US FDA), correspondant à leur âge, à l’exception de ceux chez qui des effets indésirables liés au vaccin ont été documentés.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
