Des chercheurs du Baylor College of Medicine/Texas Children’s Cancer Center et des institutions collaboratrices rapportent les résultats provisoires d’un premier essai clinique de phase 1 chez l’homme évaluant l’innocuité, l’activité antitumorale et les caractéristiques immunologiques d’une immunothérapie par cellules T tueuses naturelles (NKT) génétiquement modifiées pour neuroblastome, une tumeur infantile qui survient le plus souvent dans la glande surrénale. L’étude publiée dans Médecine naturelle montre que le traitement a été bien toléré, et les chercheurs ont observé les premières preuves d’une forte activité antitumorale.
Les cellules NKT ont été modifiées pour exprimer un récepteur antigénique chimérique spécifique de GD2 (GD2 CAR), qui permet aux cellules immunitaires de cibler une molécule présente à la surface des cellules de neuroblastome, et l’interleukine-15 (IL-15), une protéine naturelle qui soutient Survie des cellules NKT. Dans un précédent Médecine naturelle publication, les auteurs ont rapporté les résultats provisoires des trois premiers enfants inscrits à cet essai.
Dans le nouvel article, les chercheurs décrivent les résultats obtenus chez 12 patients atteints d’un neuroblastome en rechute de stade 4 résistant aux autres thérapies. Ils ont constaté que la thérapie était sans danger pour les 12 patients à quatre niveaux de dose ; aucune toxicité dose-limitante n’a été signalée. Trois patients ont montré une réponse objective au traitement, dont une réponse complète et deux réponses partielles. Deux autres patients ont également montré des signes d’activité antitumorale tels que l’élimination de l’atteinte de la moelle osseuse ou la réduction de la charge tumorale métastatique n’atteignant pas les critères de réponse partielle.
Nous sommes encouragés par les preuves d’activité antitumorale qui ont été observées chez plusieurs patients, d’autant plus que cet essai est encore en phase d’escalade de dose. »
Dr Andras Heczey, auteur co-correspondant et professeur agrégé de pédiatrie – hématologie et oncologie à Baylor
Il est également membre du Center for Advanced Innate Cell Therapy du Texas Children’s Cancer Center, du Center for Cell and Gene Therapy de Baylor and Texas Children’s et du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor.
Des études antérieures de l’équipe ont montré que les cellules NKT peuvent se localiser sur les sites tumoraux dans des modèles précliniques. Cet essai a validé ces observations chez l’homme. De plus, les chercheurs ont trouvé une corrélation entre une activité antitumorale plus élevée et la prolifération in vivo des cellules CAR-NKT infusées.
« Nous ne pouvons pas toujours prédire l’étendue de l’expansion des cellules NKT in vivo après la perfusion », a déclaré le Dr Leonid Metelitsa, co-auteur correspondant et professeur de pédiatrie – hématologie et oncologie à Baylor. « Dans cette étude, nous avons découvert que le biomarqueur CD62L exprimé sur les cellules NKT infusées, que nous avons identifié dans notre travail préclinique, est prédictif à la fois d’une expansion in vivo plus élevée des cellules NKT et d’une activité antitumorale chez les patients. » Metelitsa est également directrice du Center for Advanced Innate Cell Therapy du Texas Children’s Cancer Center et membre du Center for Cell and Gene Therapy de Baylor and Texas Children’s et du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor.
Une autre découverte importante a révélé un gène régulateur dans les cellules NKT qui pourrait avoir un impact sur l’efficacité du traitement. Tirant parti de la plate-forme multiomique du collaborateur clé Immunai, Inc., les chercheurs de Baylor ont découvert que la régulation à la hausse du gène du facteur 1 d’anti-prolifération BTG (BTG1) dans les cellules CAR NKT infusées indique l’épuisement cellulaire et limite l’activité fonctionnelle des cellules CAR NKT. À l’inverse, la réduction artificielle de l’expression de BTG1 dans les cellules CAR NKT a amélioré leur activité thérapeutique contre le neuroblastome dans un modèle murin.
« Cette étude fournit des preuves initiales prometteuses de l’activité antitumorale des cellules GD2 CAR NKT contre le neuroblastome. Cela inspire l’espoir que de nouvelles stratégies immunothérapeutiques, telles que celle étudiée dans cet essai, amélioreront finalement les résultats pour les enfants atteints de neuroblastome », a déclaré Metelitsa.
Sur la base du profil d’innocuité et des preuves prometteuses de l’activité antitumorale, cet essai a été élargi pour inclure deux niveaux de dose plus élevés pour les cellules GD2 CAR NKT. Suite à l’achèvement de ces cohortes supplémentaires, un essai de phase 2 pour évaluer l’activité antitumorale de ce nouvel immunothérapeutique est prévu.
D’autres contributeurs à ce travail incluent Xin Xu, Amy N. Courtney, Gengwen Tian, Gabriel A. Barragan, Linjie Guo, Claudia Martinez Amador, Nisha Ghatwai, Purva Rathi, Michael S. Wood, Yanchuan Li, Chunchao Zhang, Thorsten Demberg, Erica J. Di Pierro, Andrew C. Sher, Huimin Zhang, Birju Mehta, Sachin G. Thakkar, Bambi Grilley, Tao Wang, Brian D. Weiss, Antonino Montalbano, Meena Subramaniam, Chenling Xu, Chirag Sachar, Daniel K. Wells et Gianpietro Dotti. Les auteurs sont affiliés aux institutions suivantes : Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Cincinnati Children’s Hospital, Immunai, Inc. et University of North Carolina à Chapel Hill.
Ce travail a été soutenu par Alex’s Lemonade Stand Foundation for Childhood Cancer, la St. Baldrick’s Foundation, l’American Cancer Society et Athenex, Inc. Pour une liste complète des affiliations des auteurs et du financement de ce travail, reportez-vous à la publication.
