L’administration intratumorale d’un virus oncolytique modifié (DNX-2401) ciblant les cellules de glioblastome (GBM) combinée à une immunothérapie ultérieure s’est avérée sûre et a amélioré les résultats de survie dans un sous-ensemble de patients atteints de GBM récurrent, selon les résultats d’une étude clinique multi-institutionnelle de phase I/II essai co-dirigé par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas et de l’Université de Toronto.
L’étude, publiée aujourd’hui dans Médecine naturelle, a atteint son principal critère d’évaluation de l’innocuité et a démontré que l’association était globalement bien tolérée, sans aucune toxicité limitant la dose. L’étude n’a pas atteint son critère principal d’évaluation de l’efficacité du taux de réponse objective, mais l’association a atteint un taux de survie globale (SG) à 12 mois de 52,7 %, ce qui est supérieur au seuil d’efficacité prédéfini de 20 %. Trois patients sont restés en vie à 45, 48 et 60 mois après le traitement.
Cette thérapie virale est une approche différente de la norme de soins actuelle. Notre essai précédent a démontré que non seulement le virus agit en tuant directement les cellules cancéreuses, mais qu’il active également efficacement le système immunitaire inné pour convertir ces tumeurs immunologiquement froides en tumeurs chaudes. Ceci nous a menés pour évaluer une combinaison avec des inhibiteurs de point de reprise, que nous voyons maintenant peut améliorer des résultats de survie dans un sous-ensemble de patients.
Frederick Lang, MD, président de la neurochirurgie, auteur co-correspondant
Le glioblastome est un cancer du cerveau agressif avec une SG médiane de six mois ; les patients connaissent généralement une récidive avec les approches standard de radiothérapie et de chimiothérapie. Alors que le blocage des points de contrôle immunitaire a amélioré les résultats dans d’autres types de cancer, le microenvironnement tumoral immunosuppresseur unique dans le GBM récurrent le protège contre l’infiltration des cellules immunitaires, ce qui le rend notoirement difficile à traiter par immunothérapie.
Le virus intelligent est efficace pour éliminer les cellules GBM et activer la réponse immunitaire
Avec Lang, Juan Fueyo, MD, et Candelaria Gomez-Manzano, MD, tous deux professeurs de neuro-oncologie, sont les co-inventeurs du DNX-2401, un virus du rhume conçu pour cibler et envahir sélectivement les cellules GBM tout en évitant les cellules normales.
Dans les résultats des essais de phase I précédents, la monothérapie au DNX-2401 a efficacement induit la mort des cellules cancéreuses et modifié le microenvironnement pour permettre une infiltration accrue des lymphocytes T, entraînant une réponse immunitaire anti-tumorale. Vingt pour cent des patients atteints de GBM récurrent sont restés en vie pendant au moins trois ans, et la réduction tumorale chez les répondeurs complets s’est poursuivie pendant plus d’un an.
Ces résultats ont montré une augmentation de l’expression du point de contrôle PD-1 après le traitement, suggérant que le système immunitaire pourrait être amorcé pour répondre à l’immunothérapie anti-PD-1. Les modèles précliniques ont soutenu cette hypothèse, car le traitement par pembrolizumab une semaine après le traitement au DNX-2401 a amélioré les résultats de survie par rapport à l’un ou l’autre traitement seul.
« L’injection d’un virus dans la tumeur cérébrale d’un patient est une science perturbatrice, car cette stratégie thérapeutique vise à réveiller le système immunitaire du patient et à déclencher une guérison de l’intérieur », a déclaré Fueyo. « Après l’injection, les patients qui répondent bien développent une inflammation à l’intérieur de la tumeur, déclenchant une réponse immunitaire qui tue d’abord le virus. Une fois le virus éliminé, la réaction immunitaire continue, stimulée par une immunothérapie supplémentaire, détruit les cellules cancéreuses de manière étroitement régulée. sans les effets secondaires communs à la chimiothérapie ou à la radiothérapie. »
La thérapie combinée prolonge la survie et améliore la qualité de vie d’un sous-ensemble de patients
L’essai actuel a été conçu pour évaluer la combinaison de DNX-2401 intratumoral suivi de pembrolizumab intraveineux. L’étude a recruté 49 patients atteints de GBM récurrent dans plusieurs établissements entre le 28 septembre 2016 et le 17 janvier 2019. L’âge médian des patients était de 53 ans et 41 % étaient des femmes.
Quarante-huit des 49 patients (98 %) ont été traités avec une dose de DNX-2401 après biopsie, suivie de pembrolizumab administré une semaine plus tard. La majorité des événements indésirables étaient de grade 1 ou 2, les plus fréquents étant l’œdème cérébral (37 %), les maux de tête (31 %) et la fatigue (29 %).
L’association a produit un bénéfice clinique, défini comme une maladie stable ou mieux, chez plus de la moitié (56,2 %) des patients. Cinq patients ont eu des réponses objectives et deux ont connu une réduction tumorale de 80 % ou plus à six mois de suivi. À 18 mois, ces deux patients avaient une réponse complète sans signe de progression de la maladie.
L’expression exploratoire des gènes et l’analyse immunophénotypique ont également révélé qu’une réponse objective s’est produite chez les patients présentant un microenvironnement tumoral modérément enflammé et une expression modeste de PD-1, méritant une enquête plus approfondie sur les caractéristiques des patients qui détermineront qui est le plus susceptible de bénéficier de ce traitement.
Bien que cette étude n’ait pas atteint son critère principal d’évaluation de l’efficacité, elle a validé l’utilisation du DNX-2401 en association avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire en tant qu’approche sûre qui ouvre la porte à l’exploration d’autres combinaisons. Par exemple, les chercheurs ont découvert que les échantillons de 10 patients présentaient des niveaux élevés de plusieurs points de contrôle immunitaires après le traitement, notamment LAG3, TIGIT et B7-H3, mettant en évidence ces protéines comme cibles thérapeutiques potentielles.
« Nos études utilisant ce » virus intelligent « sont en cours, mais nous sommes encouragés de continuer à voir un petit nombre de patients qui ont une éradication très spectaculaire de la tumeur », a déclaré Gomez-Manzano. « Ces résultats nous motivent à continuer à rechercher la meilleure stratégie de combinaison qui peut optimiser l’utilisation de ce virus pour améliorer les résultats pour les patients. »
Des essais cliniques sont actuellement en cours utilisant des cellules souches mésenchymateuses pour délivrer davantage de virus intelligent à la tumeur et plus largement à travers la tumeur. Les futurs essais cliniques évalueront des traitements alternatifs, tels que les inhibiteurs de points de contrôle ou la thérapie cellulaire CAR T, en association avec le DNX-2401.
Cette étude a été soutenue par DNATrix, Inc. et Merck & Co.
