Un médicament sur le diabète peut contenir la clé pour ralentir le processus de vieillissement. De nouvelles recherches révèlent que le sémaglutide décélère le vieillissement biologique chez les personnes atteintes du VIH, ce qui a suscité l'espoir de percées de longévité plus larges.
Étude: Le sémaglutide ralentit le vieillissement épigénétique chez les personnes atteintes de lipohypertrophie associée au VIH: preuves d'un essai contrôlé randomisé. Crédit d'image: Myskin / Shutterstock
* Avis important: medrxiv Publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par les pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
Dans une étude publiée sur le medrxiv Serveur préimprémit *, les chercheurs ont testé si le sémaglutide une fois par semaine, un agoniste récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1), ralentit le vieillissement biologique mesuré par les horloges épigénétiques basées sur la méthylation de la méthylation désoxyribonucléique (ADN), les horloges épigénétiques associées par l'immunodéficience humaine (VIH), les Lipohypertrophy associés.
Cette étude fournit les premières preuves d'essai cliniques randomisées qu'un agoniste du récepteur GLP-1 peut moduler les biomarqueurs épigénétiques du vieillissement dans cette population. Ces résultats représentent une analyse exploratoire post hoc d'un essai contrôlé randomisé précédemment terminé.
Sommaire
Arrière-plan
Le vieillissement sous-tend la plupart des maladies chroniques, donc les interventions qui ralentissent le vieillissement biologique ont une valeur de santé publique démesurée. Les personnes vivant avec le VIH présentent souvent un vieillissement accéléré et une inflammation persistante de bas grade malgré une thérapie antirétrovirale efficace (ART), une augmentation des risques pour les complications cardiovasculaires, hépatiques et neurocognitives. Les agonistes des récepteurs GLP-1 tels que le sémaglutide réduisent le poids corporel, l'adiposité viscérale et le risque cardiométabolique, les résultats qui sont en corrélation avec l'accélération de l'âge épigénétique.
La question de savoir si les agonistes des récepteurs GLP-1 modulent également les «horloges épigénétiques» basées sur la méthylation de l'ADN restent incertaines. S'il est confirmé, une thérapie familière pourrait servir d'agent de la santé de la santé. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour tester la durabilité, les résultats cliniques et la généralisation.
Ces questions sont particulièrement pertinentes pour les populations, telles que les personnes vivant avec le VIH et la lipohypertrophie, qui courent un risque accru de vieillissement biologique accéléré. La population de VIH est considérée comme un «modèle idéal» pour la recherche sur les gérosciences, car ils éprouvent des caractéristiques du vieillissement accéléré et de l'inflammation persistante malgré une suppression virale efficace.
À propos de l'étude
Cet essai de phase 2B en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, contrôlé par un placebo, avec une infection documentée sur le VIH-1, avait un acide ribonucléique VIH-1 contrôlé (<400 exemplaires / ml), un index massif du corps (BMI) ≥25 kg / m² et un lipo-hypertrophie définie cliniquement.
Les personnes atteintes de diabète sucré ou de maladies cardiovasculaires établies ont été exclues. Les participants ont été randomisés randomisés de 1: 1 à un sémaglutide sous-cutané une fois par semaine (escalade de dose de 0,25 mg à 0,5 mg à 1,0 mg, puis maintenus à 1,0 mg à la semaine 32) ou un placebo correspondant; Toutes les injections ont été administrées en clinique pour assurer l'adhésion et l'aveuglement.
De 108 participants randomisés, 84 (sémaglutide n = 45; placebo n = 39) ont contribué des échantillons appariés pour des analyses épigénétiques. Les principaux résultats de l'essai parent ont évalué la distribution adipeuse en utilisant la tomographie calculée (CT) et l'absorptiométrie aux rayons X à double énergie (DEXA). La présente analyse exploratoire post hoc s'est concentrée sur le vieillissement épigénétique.
Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) ont été collectées au départ et à la semaine 32. L'ADN a été extrait et profilé sur le perle de méthylation-épicv2 de l'infinium, quantifiant plus de 850 000 sites de cytosine-phosphate-guanine (CPG). Le contrôle de la qualité a utilisé le pipeline MINFI et l'enmix; Tous les échantillons ont passé des chèques prédéfinis.
Plusieurs horloges épigénétiques ont été évaluées: de première génération (Horvath, Hannum), de deuxième génération (phénoage, grimage, y compris le grimage principal-composant (pcgrimage), un estimateur lié à la mortalité), l'espace de troisième génération, qui index le «rythme du vieil. Les versions principales-composants («PC») ont été utilisées pour améliorer la fiabilité longitudinale. En parallèle, les implémentations Biolearn de Grimage V1 et V2 ont été appliquées pour fournir une triangulation méthodologique.
Les changements annualisés ont été comparés entre les groupes en utilisant l'analyse de la covariance (ANCOVA) avec un ajustement pour la valeur de l'horloge de base, l'âge chronologique, le sexe, l'IMC, la protéine C-réactive à haute sensibilité (HSCRP) et l'amas soluble de différenciation 163 (SCD163). Les analyses de sensibilité avec des covariables alternatives ont confirmé la robustesse des résultats.
Résultats de l'étude
Le sémaglutide a considérablement ralenti le vieillissement épigénétique à travers de multiples mesures indépendantes par rapport au placebo. Dans les modèles ajustés, le PCGrimage a augmenté de 3,08 moins «années par an» dans le bras de sémaglutide (intervalle de confiance à 95% (IC) = –5,29 à –0,86; p = 0,007), indiquant une décélération notable dans le vieillissement épigénétique lié à la mortalité. DunedInpace a diminué de 0,09 unités (environ 9% plus lent; P = 0,01), conformément à une réduction biologiquement significative du taux à laquelle les systèmes physiologiques accumulent les changements liés à l'âge. Le phénomène a diminué de 4,90 ans par an (p = 0,004), et l'Omicmage a chuté de 2,20 ans par an (p = 0,009), renforçant un large signal de décélération d'âge.
Des horloges supplémentaires pointées dans la même direction. Retroclock, qui met l'accent sur les modèles de méthylation associés aux rétrotransposons impliqués dans le vieillissement, a chuté de 2,18 ans par an (p = 0,030). En utilisant un pipeline de calcul orthogonal (Biolearn), le sémaglutide a également réduit Grimage V1 de 1,39 ans et Grimage V2 de 2,26 ans par rapport au placebo après un ajustement de la covariable (à la fois statistiquement significatif), corroborant le signal analytique unique capturé par les horloges de deuxième génération et les préoccupations de réduction des résultats reflète une seule approche analytique.
Les «horloges d'organes» spécifiques au système se sont également déplacées favorablement. Ces horloges épigénétiques sont conçues pour prédire à la fois la mortalité toutes causes de causes et le déclin fonctionnel spécifique à l'organe. Les différences ajustées ont favorisé le sémaglutide dans le sang (–4,37 ans; p = 0,011), le cerveau (–4,99; p = 0,0049) et l'inflammation (–5,01; p = 0,0056), avec des réductions significatives du cœur (–4,34; p = 0,0088), le rein (–4,20; p = 0,014), le cerveau (–4.19; (–4,72; p = 0,0090) domaines.
Les horloges pulmonaires, hormonales, immunitaires et musculo-squelettiques sont inférieures à la baisse mais n'ont pas atteint une signification statistique. Ce modèle multi-organes s'aligne sur les priorités cliniques: ralentir le vieillissement inflammatoire et cardiovasculaire pourrait se traduire par moins d'hospitalisations, une cognition améliorée et un meilleur statut fonctionnel.
Tous les biomarqueurs n'ont pas changé, car l'adaptation, la causalité et les dommages présentaient de petits changements hétérogènes et non significatifs, et l'horloge de capacité intrinsèque (IC), liée à la résilience physique et cognitive, ne différait pas entre les groupes (différence de groupe estimée: 0,003 score IC; P = 0,31). Ces résultats nuls fixent des attentes réalistes et suggèrent que certains axes de vieillissement peuvent nécessiter une exposition plus prolongée, différentes doses ou des échantillons plus grands pour détecter le changement.
Les caractéristiques de base du sous-ensemble épigénétique étaient équilibrées et représentatives de la population cible: âge moyen d'environ 49 ans; 42% des femmes; diversifié racialement; suppression virologique durable; et obésité (IMC médian d'environ 32,9 kg / m²). L'inflammation de bas grade (HSCRP médian d'environ 4,1 μg / ml) et les marqueurs d'activation immunitaire étaient courants, soulignant la pertinence clinique du ralentissement du vieillissement biologique dans ce contexte.
Analytiquement, les modèles primaires quantifiés le changement annualisé de la ligne de base à la semaine 32 et ajusté pour l'âge, le sexe, l'IMC, le HSCRP et le SCD163.
Les analyses de sensibilité substituant la masse grasse viscérale par l'IMC, ou l'interleukine-6 ou le CD14 soluble par le HSCRP, ont donné des résultats cohérents, renforçant la confiance que les effets n'étaient pas entraînés par des déséquilibres de base ou un seul marqueur inflammatoire.
Enfin, les corrélations ont lié les mesures de vieillissement épigénétique avec l'adiposité, soutenant une voie mécaniste par laquelle les graisses centrales et l'inflammation accélèrent l'âge biologique, un axe que les agonistes des récepteurs GLP-1 sont conçus pour modifier. Dans cette analyse, les corrélations entre l'adiposité centrale et le vieillissement épigénétique étaient généralement plus fortes que celles présentant une inflammation systémique.
Les auteurs discutent également de la possibilité que le sémaglutide puisse perturber la «mémoire épigénétique obésogène» dans le tissu adipeux, un mécanisme proposé par lequel le tissu adipeux conserve les signatures de méthylation de l'ADN liées au vieillissement même après la perte de poids.
Conclusions
Parmi les adultes vivant sur l'art et la lipohypertrophie, le sémaglutide (GLP-1) a ralenti le vieillissement de la méthylation de l'ADN à travers le pcgrimage, le phénomène, le dunedinpace et les horloges d'organe, tandis que IC était inchangé. Les effets ont persisté après ajustement pour l'IMC, le HSCRP et le SCD163 et se sont reproduits avec Biolearn Grimage.
Ces changements peuvent améliorer les résultats et justifier des essais plus importants testant la durabilité au-delà de 32 semaines et la généralisation, y compris les effets sur les prestations de mortalité. On ne sait pas si ces résultats se généraliseront aux personnes sans VIH ou sans lipohypertrophie, et les résultats devraient être considérés comme préliminaires en attendant la poursuite des études par les pairs et les études de résultats cliniques.
* Avis important: medrxiv Publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par les pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
