Une étude de 2022 suggérant que le blocage d’une seule molécule pourrait protéger contre les formes graves de la COVID-19 a donné lieu à une subvention fédérale de 15 millions de dollars soutenant un effort global pour en savoir plus – avec la recherche d’une solution à la COVID longue au centre de la nouvelle recherche.
Depuis la publication de cette étude, les scientifiques de l'Université d'État de l'Ohio ont étudié comment le virus SARS-CoV-2 à l'origine de la COVID-19 déclenche l'activité destructrice de cette molécule humaine et ont décrit la série d'étapes nécessaires pour décrire complètement ce qui se passe, ainsi que les stratégies potentielles pour arrêter les dommages.
La subvention des National Institutes of Health (NIH) financera la recherche sur cinq ans de réponses définitives et le développement de nouvelles méthodes de traitement des infections aiguës par le SARS-CoV-2 et, idéalement, de lutte contre la COVID longue. Cette subvention est la plus importante du genre destinée à financer la recherche sur les maladies infectieuses à l'Ohio State.
Les recherches publiées en 2022 ont montré que chez des souris infectées par le SARS-CoV-2, le blocage de cette molécule, une enzyme appelée caspase 11, entraînait une diminution de l'inflammation et des lésions tissulaires et une diminution de la formation de caillots sanguins dans les poumons des animaux. Les chercheurs ont également constaté que la version humaine de l'enzyme, appelée caspase 4, était fortement exprimée chez les patients atteints de COVID-19 hospitalisés en unité de soins intensifs, confirmant ainsi le lien de la molécule avec une maladie grave.
Les nouveaux travaux financés par le NIH étendront l’étude au-delà des poumons, en s’appuyant sur les prédictions selon lesquelles, en réponse à l’infection virale, la caspase 11 a des effets cumulatifs dans de nombreuses cellules : elle augmente l’inflammation dans le corps et le cerveau, interfère avec la réponse immunitaire et entraîne la formation de caillots dans les petits vaisseaux sanguins. L’équipe étudiera également la manière dont l’infection par le SARS-CoV-2 façonne les modifications de l’ARN viral et de l’hôte, qui se produisent lors de l’activation des gènes et altèrent les fonctions cellulaires.
La plupart des cellules affectées étudiées sont liées à la réponse immunitaire – à la fois la réponse innée, première ligne de défense de l’organisme contre tout envahisseur étranger, et la réponse adaptative, qui est une réponse ultérieure et spécifique à un pathogène donné. Les chercheurs examineront également les cellules qui tapissent les surfaces des organes et les parois des vaisseaux sanguins (cellules épithéliales et endothéliales, respectivement) ainsi que les modifications de l’ARN.
« En mettant tout cela ensemble, offrir à la communauté scientifique une compréhension de base de ce qui arrive à chaque cellule et à chaque organe pendant l'épidémie du SRAS-CoV-2 est une réussite en soi. »
Amal Amer, professeur d'infection microbienne et d'immunité à la faculté de médecine de l'Ohio State et chercheur principal contact pour la subvention
« Une fois que vous connaissez le mécanisme, vous pouvez déterminer ce qu’il faut cibler, où le cibler et comment le cibler afin de réduire les dommages causés », a déclaré Amer. « Et cela est particulièrement nécessaire pour le COVID long – il peut être dans le cerveau, dans les muscles, dans n’importe quoi et tout – et c’est un aspect important de la maladie. »
La subvention fédérale est une subvention de projet de programme de recherche multi-chercheurs principaux (IP) composée de trois projets scientifiques et de quatre activités principales (voir les descriptions ci-dessous). Aux côtés d'Amer, Estelle Cormet-Boyaka et Jianrong Li, tous deux professeurs de biosciences vétérinaires à l'Ohio State, sont MPI de l'initiative. Le groupe comprend également d'autres experts de l'Ohio State, du Nationwide Children's Hospital et de l'Université de Chicago.
Amer est une spécialiste de l’immunité innée qui étudie depuis des années la classe de molécules appelées inflammasomes. Elle dirigera des études sur le rôle de la caspase 11, une enzyme liée à l’inflammasome, dans l’inflammation du cerveau et des poumons qui provoque l’interaction néfaste entre la réponse immunitaire innée et la formation de caillots sanguins.
Cormet-Boyaka est un expert en biologie pulmonaire, physiologie et pathologie, et supervisera les études sur les multiples types de cellules dont les fonctions sont influencées, principalement négativement, par la présence de la caspase 11 lors de l'infection par le SRAS-CoV-2.
« En plus d’étudier les souris, nous utiliserons également des échantillons de cellules humaines qui nous permettront de disséquer les mécanismes au niveau cellulaire », a-t-elle déclaré. « Avoir accès à des cellules épithéliales primaires humaines est un atout car ce sont les cellules que le virus infecte en premier. »
Li est un virologue qui étudie les virus respiratoires depuis plus de 25 ans. Avec ses collègues, il cartographiera les modifications de l'ARN induites par le SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes et travaillera sur des inhibiteurs expérimentaux des molécules qui déclenchent les modifications de l'ARN comme stratégie pour supprimer la capacité du virus à se répliquer dans les cellules infectées. L'équipe développera et testera des modifications de l'ARN et des bloqueurs de la caspase 11 pour réduire de manière synergique la réplication, la pathologie et la coagulation du SARS-CoV-2, protéger les tissus et empêcher la surproduction de protéines pro-inflammatoires appelées cytokines.
« Les deux principales causes de décès dus au COVID sont la tempête de cytokines et la réplication incontrôlée du virus », a déclaré Li. « Si nous inhibons seulement l'une de ces deux causes, ce n'est pas idéal. Si nous inhibons les deux, cela peut conduire à une meilleure approche thérapeutique. »
D’après les données recueillies depuis l’étude de 2022, le blocage de la caspase 11 reste un objectif majeur, mais pour obtenir le médicament adéquat, il faut disposer des informations qui seront révélées par les projets combinés. Bien que les souris dépourvues du gène permettant à la caspase 11 d’avoir une apparence et un comportement normaux, l’équipe de recherche souhaite se concentrer sur les inhibiteurs qui présentent le risque le plus faible d’effets secondaires.
« Lorsque vous inhibez la caspase 11, vous éliminez de nombreuses cytokines, qui endommagent le tissu pulmonaire, la barrière hémato-encéphalique et le tissu cérébral », a déclaré Amer. « Combiner cela avec l'arrêt de la réplication virale va être très efficace pour réduire les décès et les formes graves de la maladie dues à l'infection par le SRAS-CoV-2, et réduire les symptômes post-infection ressentis par les personnes atteintes de COVID longue durée. »
La réalisation d'études simultanées sur différentes pistes permettra d'accélérer le rythme des recherches, a déclaré Prosper Boyaka, président du département des biosciences vétérinaires de l'Ohio State University et responsable de l'un des trois projets. Expert en immunité adaptative, qui joue un rôle majeur dans l'immunité antivirale, Boyaka fournira également une stratégie pour s'attaquer aux cellules immunitaires appelées neutrophiles afin d'éviter des réponses immunitaires exacerbées.
« La COVID longue est extrêmement complexe. La façon dont nous faisons de la science consiste à comprendre les mécanismes – mais grâce à notre expertise collective et aux outils dont nous disposons, nous aborderons un domaine ou une question à la fois », a-t-il déclaré. « Avoir une équipe comme celle-ci nous permet d’examiner ces interactions et ces processus en même temps par des experts de différents domaines, ce qui augmente nos chances de recueillir des informations qui seraient difficiles à recueillir autrement. C’est pourquoi je pense que le résultat sera probablement plus bénéfique que si chaque projet était réalisé individuellement ou de manière isolée. »
Xiaoli Zhang, professeure clinicienne agrégée au département d'informatique biomédicale et au centre de biostatistique de l'université d'État de l'Ohio, est une scientifique d'équipe dans un large éventail de domaines de recherche biomédicale, principalement dans le domaine du cancer, des infections microbiennes et de l'immunité. Forte d'une expertise allant de la conception expérimentale à la biostatistique et à l'analyse et à la modélisation des données bioinformatiques, elle supervisera toutes les analyses bioinformatiques et statistiques dans le cadre de la subvention du projet.
Amer a souligné que les subventions des programmes sont très compétitives et que les candidatures retenues sont celles qui prouvent que les chercheurs principaux ont fait leurs preuves en travaillant ensemble sur des recherches importantes – une indication que l’équipe travaillera ensemble efficacement pendant toute la durée de la subvention.
« Étant donné que nous sommes à l'Ohio State, nous avons des personnes spécialisées dans tous les domaines dont nous avions besoin pour cette subvention, et nous avons fourni une énorme liste de publications remontant à 10 ans, montrant que nous avons continuellement travaillé ensemble et publié ensemble sur des travaux scientifiques de pointe », a-t-elle déclaré. « Et le NIH était convaincu que ce groupe était celui qui pouvait le faire. »
Titre de la subvention:« Rôle de l'inflammasome non canonique dans la pathologie et la coagulopathie médiées par le SRAS-CoV-2. »
- Projet 1 : Rôle de la caspase 11 dans les pathologies pulmonaires induites par le SARS-CoV-2 et la protection immunitaire à long terme (Chef de projet : Prosper Boyaka ; Co-chercheurs : Estelle Cormet-Boyaka, Jacob Yount)
- Projet 2 : Immunothrombose et neuroinflammation dépendantes de la caspase 11 au cours de l'infection par le SRAS-CoV-2 (Chef de projet : Amal Amer ; Co-chercheurs : Stephanie Seveau, Andrea Tedeschi)
- Projet 3 : Modifications de l'ARN dépendantes de la caspase 11 et leur rôle dans les pathologies multi-organiques (Chef de projet : Jianrong Li ; co-chercheurs : Mark Peeples, Chuan He)
- Noyau administratif (responsable du noyau : Amal Amer ; co-chercheurs : Estelle Cormet-Boyaka, Jianrong Li)
- Noyau de biostatistique et de bioinformatique (responsable du noyau : Xiaoli Zhang ; co-chercheurs : Maciej Pietrzak, Amy Webb)
- Noyau de réactifs biologiques et d'infection (responsable du noyau : Jianrong Li ; co-investigateur : Mark Peeples)
- Noyau de dérivation et de maintenance cellulaires (responsable du noyau : Estelle Cormet-Boyaka ; co-chercheur : Santiago Partida-Sanchez)
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