Les cellules tumorales sont capables d’éviter l’attaque du système immunitaire grâce à plusieurs mécanismes. Par exemple, ceux-ci peuvent sécréter des facteurs qui transforment les macrophages -cellules du système immunitaire- en agents à double action qui contribuent à la progression de la tumeur et la protégeront des défenses immunitaires du corps: ceux-ci deviennent, ainsi, les macrophages associés aux tumeurs (TAM).
Un article publié dans la revue Recherche contre le cancer décrit un nouveau mécanisme moléculaire qui contrecarre l’action immunosuppressive de ces macrophages pour stimuler la croissance tumorale, et apporte des connaissances d’un intérêt potentiel pour la conception de futures options thérapeutiques contre le cancer. L’étude préclinique est dirigée par la conférencière tenure track 2 Annabel Valledor, de la Faculté de biologie et de l’Institut de biomédecine de l’Université de Barcelone (IBUB).
Parmi les participants figurent également les chercheurs de la Faculté de pharmacie et des sciences alimentaires de l’UB, de l’Institut de recherche sur la leucémie Josep Carreras, de l’Institut de recherche biomédicale de Sant Pau, de l’Université de Las Palmas de Gran Canaria, de l’University College London et du Free Université de Bruxelles, entre autres.
Macrophages qui stimulent la croissance tumorale
Les macrophages sont des cellules du système immunitaire qui remplissent plusieurs fonctions (ils tuent les agents pathogènes invasifs, éliminent les cellules ou les tissus endommagés, etc.). Cependant, dans le microenvironnement tumoral, les macrophages associés aux tumeurs peuvent devenir un ennemi des patients atteints de cancer. Par conséquent, un domaine d’étude d’une grande portée en biomédecine est celui qui trouve des stratégies pour activer les TAM et aider le système immunitaire à combattre les tumeurs, ainsi qu’à améliorer les effets des thérapies anticancéreuses.
L’article publié dans Recherche contre le cancer décrit comment l’action d’un composé appelé TO901317 limite la capacité des TAM à protéger la tumeur chez les animaux de laboratoire. Selon les résultats, le composé TO901317 peut inhiber la synthèse de molécules qui servent à attirer les lymphocytes T régulateurs (Treg) vers la tumeur.
« Chez une personne en bonne santé, la fonction la plus importante du Treg est de maintenir l’équilibre du système immunitaire et d’éviter les réactions indésirables envers son propre corps. Cependant, dans une tumeur, le Treg arrête l’activité antitumorale d’autres types de lymphocytes. En fait, plusieurs des études montrent qu’un nombre élevé de Treg dans le microenvironnement tumoral suggère un pire pronostic », note la conférencière Annabel Valledor, du Département de biologie cellulaire, physiologie et immunologie et IBUB.
Effets antitumoraux de l’activation du LXR
En particulier, le composé TO901317 agit sur le récepteur X du foie (LXR), un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires qui régule l’expression génique avec un rôle clé dans l’activité des macrophages et le métabolisme.
Comme indiqué dans l’article, l’activation de LXR par l’antagoniste TO901317 inhibe l’expression du facteur de transcription IRF4 dans les macrophages. Plus précisément, le facteur IRF4 est nécessaire pour que les chimiokines Ccl17 et Ccl22 soient exprimées en réponse à des signaux tels que l’interleukine IL-4 ou le facteur GM-CSF. En conséquence, l’action du composé TO901317 inhibe la production des chimiokines Ccl17 et Ccl22, qui sont importantes pour le recrutement des lymphocytes T régulateurs dans le microenvironnement tumoral.
Une fois le LXR activé, les macrophages associés à la tumeur subissent des changements importants dans leur profil d’expression génique et, par conséquent, leur capacité à produire des molécules avec une fonction immunopressive dans le microenvironnement tumoral diminue. «
Joan Font Díaz, chercheur, Faculté de biologie, IBUB
Cette action est corrélée à une diminution du nombre de Treg dans la tumeur et à une croissance tumorale plus lente, comme indiqué par les auteurs de l’étude.
La source:
Référence du journal:
Carbó, JM, et coll. (2020) L’activation pharmacologique de LXR modifie le profil d’expression des macrophages associés aux tumeurs et l’abondance des cellules T régulatrices dans le microenvironnement tumoral. Recherche contre le cancer. doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-3360.
