Sommaire
Contexte et objectifs
La ferroptose joue un rôle essentiel dans les maladies hépatiques chroniques, et la cyclooxygénase-2 (COX-2) affecte la fibrose hépatique par plusieurs mécanismes. Cependant, la recherche sur la régulation de la ferroptose COX-2 dans les lésions hépatiques chroniques reste limitée. Cette étude visait à étudier si et comment COX-2 régule la ferroptose dans les lésions hépatiques chroniques.
Méthodes
In vivoun modèle de lésion hépatique chronique induite par le thioacétamide (TAA), caractérisé par une peroxydation des lipides hépatiques importants et un stress oxydatif, a été utilisé. COX-2+ / + et COX-2– / – Les souris ont été traitées avec du TAA ou une solution saline normale. In vitroles hépatocytes de souris primaires ont été isolés et traités avec du diméthyl sulfoxyde (DMSO), Erastine + DMSO, Etoricoxib + Erastine + DMSO et TBHQ + ERASTIN + DMSO. La morphologie mitochondriale, le métabolisme du fer, la peroxydation lipidique et le stress oxydatif ont été évalués pour vérifier la ferroptose. La voie de signalisation du facteur 2 lié au facteur nucléaire (NRF2) a été mesurée pour étudier la relation entre COX-2 et la ferroptose.
Résultats
Traité par TAA COX-2– / – Les souris présentaient une fibrose hépatique plus douce, tandis que TAA traitée COX-2– / – Les foies de souris et l'étoricoxib + Erastine + les hépatocytes primaires traités au DMSO ont présenté des dommages mitochondriaux atténués par rapport aux traits traités par TAA COX-2+ / + Litterates et Erastine + Hépatocytes primaires traités au DMSO, respectivement. Le knock-out de COX-2 a diminué la concentration d'ions ferreux (p <0,01) et la peroxydation lipidique atténuée dans les foies traités par TAA (p <0,05). De plus, le knockout de COX-2 et Etoricoxib ont rétabli le glutathion réduit (p <0,05) et la glutathion peroxydase 4 (p <0,05), tout en diminuant les niveaux de malondialdéhyde (p <0,05). De plus, l'inhibition de la COX-2 a régulé à la hausse le NRF2, ce qui a contribué à atténuer la ferroptose induite par Erastine + DMSO (p <0,01).
Conclusions
COX-2 joue un rôle pivot dans la ferroptose pendant la progression de la maladie hépatique chronique, car il régule à la baisse la voie de signalisation NRF2, exacerbant la ferroptose, qui se caractérise par une surcharge d'ions ferreux, une peroxydation lipidique et un stress oxydatif excessif. L'inhibition du COX-2 a des effets fiables dans la réduction de la ferroptose hépatique et de la fibrose. Dans la pratique clinique future, les inhibiteurs sélectifs du COX-2 peuvent servir de modalité thérapeutique potentielle pour lutter contre la fibrose hépatique via l'inhibition de la ferroptose.
