Les scientifiques ont créé une feuille de route des mutations génétiques présentes dans le cancer infantile le plus courant, la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). L’étude du St. Jude Children’s Research Hospital est la première à fournir une vue d’ensemble de la génomique de tous les sous-types de LAL. Le travail sert de guide fondamental aux médecins et aux scientifiques pour comprendre le développement de la maladie et améliorer les résultats du traitement. La recherche a été publiée aujourd’hui dans Génétique naturelle.
Dans cette étude, nous avons pu définir de manière exhaustive le nombre et le type de gènes altérés de manière récurrente que l’on trouve dans la LAL infantile. En raison de l’échelle de l’étude, nous avons pu identifier de nombreux gènes nouvellement impliqués qui n’ont pas du tout été signalés dans la leucémie ou le cancer, et montrer qu’ils tombent dans plusieurs nouvelles voies cellulaires.
Charles Mullighan, Ph.D., MBBS, co-auteur correspondant, St. Jude Department of Pathology
Créer une feuille de route pour TOUT comprendre
Grâce au travail des scientifiques et des cliniciens dans des institutions telles que St. Jude, la plupart des enfants atteints de LAL survivront. Cependant, une fraction de ces patients ne répond pas bien au traitement. Les scientifiques pensaient que les différences dans la génétique du cancer de ces patients pouvaient prédire les réponses au traitement. Par exemple, l’équipe de St. Jude a découvert que dans la leucémie qui est normalement considérée comme à faible risque, un seul réarrangement génétique spécifique était associé à un risque significativement accru de rechute.
Si les chercheurs comprennent l’impact des différences génétiques sur les résultats du cancer, les futurs médecins pourront alors séquencer le cancer des patients avant de commencer le traitement. Cela permettra aux médecins de personnaliser les traitements de chaque patient en fonction de sa génétique et de sa probabilité de répondre à différentes thérapies anticancéreuses.
Mais avant d’introduire des thérapies personnalisées dans la clinique, les scientifiques doivent cartographier les différentes mutations qui entraînent le développement de la leucémie dans le paysage des divers sous-types de maladies.
« Les résultats de cette étude définissent clairement de nombreux sous-types génétiques différents de la LAL », a déclaré l’auteur co-correspondant Stephen P. Hunger, MD, Hôpital pour enfants de Philadelphie. « Plusieurs de ces sous-types génétiques étaient auparavant inconnus, et nous avons également identifié des mutations secondaires et tertiaires communes qui conduisent au développement de la LAL. Nous avons pu identifier de nouvelles voies à cibler avec des traitements de médecine de précision pour potentiellement améliorer les taux de guérison et réduire effets indésirables à long terme du traitement. »
La recherche était unique car elle comprenait 2 574 échantillons de patients pédiatriques atteints de LLA, la plus grande cohorte de ce type jamais publiée. À titre de comparaison, les études antérieures ont généralement étudié des centaines d’échantillons, voire moins. Les enquêteurs de St. Jude ont collaboré avec le Children’s Oncology Group pour collecter des échantillons pendant plus d’une décennie.
Les échantillons ont été soumis à une combinaison de séquençage du génome entier, de l’exome entier ou du transcriptome. Les chercheurs ont comparé les séquences pour trouver des modèles dans les mutations. Ces modèles peuvent servir de feuilles de route pour comprendre comment le cancer se développe et comment il peut répondre au traitement.
« L’étude démontre la puissance des données », a déclaré l’auteur co-correspondant Jinghui Zhang, Ph.D., président du département de biologie computationnelle de St. Jude. « Si vous ne disposez pas d’un nombre suffisant d’échantillons de patients, vous n’avez pas la puissance statistique pour trouver des conducteurs présents à une faible prévalence. Une fois que nous avons eu le pouvoir, nous avons trouvé un sous-groupe de nouveaux conducteurs impliqués dans le développement de ALL. »
« Les nouveaux moteurs comprenaient un type de modification des protéines, ce qui était vraiment excitant, car nous n’avions jamais prévu dans le passé que ce groupe de protéines serait impliqué dans l’initiation de la leucémie », a-t-elle déclaré.
Une série de résultats intrigants
Les chercheurs, dirigés par les co-premiers auteurs Sam Brady, Ph.D., et Kathryn Roberts, Ph.D., de St. Jude, ont recherché de nouvelles mutations conductrices. En moyenne, les échantillons de cancer pédiatrique avaient quatre mutations qui ont conduit au développement de la LAL.
Dans l’ensemble, le groupe a identifié 376 gènes significativement mutés qui pourraient conduire au développement du cancer. Soixante-dix des gènes n’ont jamais été impliqués dans la LAL. Certaines des mutations motrices potentielles inattendues se trouvent dans des gènes impliqués dans des processus cellulaires tels que l’ubiquitination, la SUMOylation ou des régions cis-régulatrices non codantes.
Les chercheurs ont également trouvé des différences dans les mutations présentes dans les sous-types de LAL, qui peuvent affecter les soins cliniques. Par exemple, deux de ces groupes impliquaient des réarrangements génétiques spécifiques qui différaient par CEBPA/FLT3 ou NFATC4 l’expression du gène. Cette observation peut avoir des implications cliniques, car de nouveaux inhibiteurs de FLT3 sont en cours d’essais cliniques, suggérant la CEBPA/FLT3 TOUS les sous-types peuvent être sensibles à ces thérapies, mais l’autre sous-groupe peut ne pas l’être.
Le développement de TOUS les cancers commence par un « big bang » chromosomique
Les travaux des chercheurs ont révélé la séquence des événements de mutation dans de nombreux cas de LAL, avec des implications potentielles pour le traitement. Dans la LAL hyperdiploïde à cellules B (B-ALL), les cellules cancéreuses ont au moins cinq chromosomes de plus que la normale (46 chez l’homme). Une question de longue date a été le moment relatif des gains chromosomiques et d’autres mutations dans le développement de la LAL hyperdiploïde. La compréhension de ce processus fournirait des informations importantes sur la façon dont la leucémie se développe.
Les chercheurs ont retracé l’ordre des événements conduisant à la LAL hyperdiploïde à l’aide d’une modélisation informatique de la séquence des mutations et des données de gain chromosomique. Cela a montré que dans la plupart des cas de B-ALL hyperdiploïdes, les gains chromosomiques semblent se produire tôt et d’un seul coup, un « big bang » chromosomique. Ensuite, les cellules précancéreuses acquièrent plus de mutations, en partie à cause des dommages à l’ADN induits par la lumière ultraviolette (UV). La découverte montre que les dommages causés par les UV contribuent au développement de ALL, une notion auparavant controversée.
D’autres scientifiques peuvent accéder aux données de l’article sur le St. Jude Cloud, dans la base de données du portail de données sur le cancer pédiatrique (PeCan).
Cette étude est dédiée au co-auteur Daniela S. Gerhard, Ph.D., ancienne directrice du Bureau de la génomique du cancer à l’Institut national du cancer, qui a travaillé sans relâche pour obtenir le soutien nécessaire à cette étude et est décédée en juin 2021.
