De nouvelles simulations informatiques du comportement des protéines de pointe du SRAS-CoV-1 et du SRAS-CoV-2 avant la fusion avec les récepteurs cellulaires humains montrent que le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, est plus stable et change plus lentement que la version antérieure qui a provoqué l’épidémie de SRAS en 2003.
Les coronavirus 1 et 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2) présentent des similitudes frappantes, et les chercheurs ne comprennent pas entièrement pourquoi ce dernier a été plus infectieux.
Les protéines de pointe de chacun, qui se lient à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 de la cellule hôte, autrement connue sous le nom de récepteur cellulaire humain, ont été ciblées comme source potentielle de la transmissibilité différente. Comprendre les détails mécanistes des protéines de pointe avant la liaison pourrait conduire au développement de meilleurs vaccins et médicaments.
La nouvelle découverte ne signifie pas nécessairement que le SRAS-CoV-2 est plus susceptible de se lier aux récepteurs cellulaires, mais cela signifie que sa protéine de pointe a de meilleures chances de se lier efficacement.
Une fois qu’il trouve le récepteur cellulaire et s’y lie, le pic SARS-CoV-2 est plus susceptible de rester lié jusqu’à ce que le reste des étapes nécessaires soient terminées pour un attachement complet à la cellule et l’initiation de l’entrée dans la cellule.
Mahmoud Moradi, professeur agrégé de chimie et de biochimie, Fulbright College of Arts and Sciences
Pour déterminer les différences de comportement conformationnel entre les deux versions du virus, l’équipe de recherche de Moradi a effectué un ensemble complet de simulations d’équilibre et de non-équilibre de la dynamique moléculaire des protéines de pointe SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2, menant à la liaison avec enzyme de conversion de l’angiotensine cellulaire 2. Les simulations 3D ont été effectuées au niveau de la microseconde, à l’aide de ressources informatiques fournies par le COVID-19 High Performance Computing Consortium.
Les simulations d’équilibre permettent aux modèles d’évoluer spontanément sur leur propre temps, tandis que les simulations hors d’équilibre utilisent une manipulation externe pour induire les changements souhaités dans un système. Le premier est moins biaisé, mais le second est plus rapide et permet d’exécuter beaucoup plus de simulations. Les deux approches méthodologiques ont fourni une image cohérente, démontrant indépendamment la même conclusion selon laquelle les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 étaient plus stables.
Les modèles ont révélé d’autres découvertes importantes, à savoir que la barrière énergétique associée à l’activation du SRAS-CoV-2 était plus élevée, ce qui signifie que le processus de liaison s’est produit lentement. Une activation lente permet à la protéine de pointe d’échapper plus efficacement à la réponse immunitaire humaine, car rester plus longtemps dans un état inactif signifie que le virus ne peut pas être attaqué par des anticorps qui ciblent le domaine de liaison au récepteur.
Les chercheurs comprennent l’importance du soi-disant domaine de liaison aux récepteurs, ou RBD, qui est la partie critique d’un virus qui lui permet de s’arrimer aux récepteurs des cellules humaines et ainsi d’entrer dans les cellules et de provoquer une infection. Les modèles produits par l’équipe de Moradi confirment l’importance du domaine de liaison au récepteur mais suggèrent également que d’autres domaines, tels que le domaine N-terminal, pourraient jouer un rôle crucial dans le comportement de liaison différent des protéines de pointe SARS-CoV-1 et -2 .
Le domaine N-terminal d’une protéine est un domaine situé à l’extrémité N-terminale ou simplement au début de la chaîne polypeptidique, par opposition à l’extrémité C-terminale, qui est la fin de la chaîne. Bien qu’il soit proche du domaine de liaison au récepteur et qu’il soit connu pour être ciblé par certains anticorps, la fonction du domaine N-terminal dans les protéines de pointe SARS-CoV-1 et -2 n’est pas complètement comprise. L’équipe de Moradi est la première à trouver des preuves d’une interaction potentielle du domaine N-terminal et du domaine de liaison au récepteur.
« Notre étude met en lumière la dynamique conformationnelle des protéines de pointe SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 », a déclaré Moradi. « Les différences dans le comportement dynamique de ces protéines de pointe contribuent presque certainement aux différences de transmissibilité et d’infectivité. »
