Une équipe de chercheurs internationaux dirigés par des scientifiques de City of Hope®l'une des organisations de recherche et de traitement du cancer les plus grandes et les plus avancées aux États-Unis, avec son centre médical national nommé le «meilleur hôpital» du Nation pour le Cancer Care by US News & World, fournissent le compte le plus approfondi à ce jour d'une cible insaisissable pour le traitement du cancer. Publié aujourd'hui dans Avancées scientifiquesl'étude suggère un processus de signalisation complexe impliquant de la paxilline, une protéine d'adhésion focale qui agit comme un centre pour se connecter avec d'autres protéines, peut être vulnérable à la thérapie malgré son état fluide.
La perturbation de l'interaction de la paxilline avec des adhérences focales a une pertinence directe dans le traitement du cancer. Cela peut conduire à des thérapies de précision ciblant une fonction de paxilline spécifique qui domine dans les cellules cancéreuses, mais moins répandue dans les cellules saines. «
Ravi Salgia, MD, Ph.D., Chaire Arthur & Rosalie Kaplan en oncologie médicale au Centre de cancer complet de la ville de Hope
La recherche ajoute de nouveaux détails importants sur un réseau difficile à caractériser des protéines cellulaires. Le Dr Salgia et son équipe ont examiné de près Paxillin, ce qui incite les cellules à changer en réponse à l'environnement. Cela aide les cellules cancéreuses à évoluer et à échapper à la détection, tout en provoquant une résistance au traitement. Le Dr Salgia et son équipe travaillent à l'élucidation de la fonction de Paxillin depuis plus de trois décennies. Lui et ses collègues ont été les premiers à cloner le gène humain complet en 1995 à Harvard.
Pour mieux comprendre le rôle de Paxillin, l'équipe s'est tournée vers l'un de ses principaux partenaires de liaison, connus sous le nom de kinase d'adhésion focale ou FAK. La recherche s'est révélée intimidante. Ces deux protéines partagent un grand nombre de résidus nécessaires à la liaison et sont dans un état constant de flux. La paxilline est également une protéine fortement désordonnée.
L'équipe a réduit son enquête pour caractériser uniquement les structures les plus pertinentes. Finalement, ils ont trouvé un contraste constant avec le trouble. Lorsque le domaine de ciblage de la paxilline et du terminal C de FAK (FAT) interagit sur un site d'accueil spécifique, ils doivent rétrécir la taille et rester ainsi pour s'adapter à un espace restreint. Néanmoins, ils continuent d'exercer beaucoup de flexibilité lorsqu'ils interagissent avec le réseau d'adhésion focal plus large.
« Nos résultats indiquent un nouveau mécanisme d'interaction protéique qui est moins étudié dans la littérature et indique la possibilité que de tels mécanismes soient applicables à d'autres protéines désordonnées », a déclaré le Dr Salgia. « Cette étude a de grandes implications pour les protéines désordonnées en général. »
Ces interactions protéiques sont généralement jugées difficiles à contrôler avec la thérapie car il n'y a pas de site clair pour un médicament à la maison. Mais en capturant ce qu'ils ont vu, le Dr Salgia et son équipe ont pu construire un modèle qui pourrait aider d'autres chercheurs à identifier une cible en mouvement.
La découverte a été rendue possible par beaucoup de travaux de laboratoire intelligents. En utilisant un type de spectroscopie lié à l'imagerie par résonance magnétique médicale (IRM), qui est souvent utilisée pour étudier la physique, l'équipe a pu mieux comprendre les caractéristiques structurelles de la paxilline. L'équipe a ensuite combiné la spectroscopie avec des simulations dynamiques pour montrer comment la paxilline se lie à la graisse. Enfin, l'équipe a créé un modèle 3D ordinateur pour montrer comment cette interaction se déroule.
« La combinaison de toutes ces méthodes nous a permis de caractériser avec précision les caractéristiques structurelles de l'interaction Paxillin-Fak plus que n'importe quelle méthode unique », a déclaré Supriyo Bhattacharya, Ph.D., professeur de recherche adjoint dans le département de la structure des protéines et de l'analyse des données dans l'étude.
En plus du Dr Salgia et des auteurs de City of Hope Bhattacharya et Prakash Kulkarni, Ph.D., professeur de recherche au Département d'oncologie médicale et de recherche thérapeutique de la ville de l'espoir (un expert en protéine désordonnée), l'équipe comprenait des chercheurs de l'Université de Maryland, John Orban, Ph.D., (Co-Senior et experte en spectroscopie.
