Ils ont survécu pendant des milliards d'années en acide bouillant, en évents en haute hauteère et en sel. Maintenant, certaines des formes de vie les plus anciennes de la Terre – les microbes appelés Archaea – offrent une nouvelle arme dans la lutte contre l'une des menaces de santé les plus urgentes d'aujourd'hui: la résistance aux antibiotiques.
Dans une nouvelle étude publiée dans Microbiologie de la naturedes chercheurs de l'Université de Pennsylvanie ont utilisé l'intelligence artificielle pour identifier des composés précédemment inconnus dans les archées qui pourraient alimenter le développement d'antibiotiques de nouvelle génération.
« Les efforts antérieurs pour trouver de nouveaux antibiotiques ont été principalement consacrés aux champignons, aux bactéries et aux animaux », explique César de la Fuente, professeur agrégé de bio-ingénierie et en génie chimique et biomoléculaire à l'Université de Pennsylvania Sciences et auteur principal du journal.
Dans le passé, le laboratoire de De La Fuente a utilisé des modèles d'IA pour identifier les candidats antibiotiques dans une gamme de sources improbables, de l'ADN des organismes éteints aux produits chimiques du venin animal. Maintenant, ils appliquent ces outils à un nouvel ensemble de données: les protéines de centaines de microbes anciens. « Il y a un tout autre domaine de la vie qui attend d'être exploré », explique De La Fuente.
Sommaire
Explorer une frontière microbienne
Dis distinct des bactéries et des eucaryotes (qui comprennent les plantes, les animaux et les champignons), les archées occupent leur propre branche sur l'arbre de vie.
Bien qu'ils ressemblent à des bactéries au microscope, les archées diffèrent fondamentalement dans leur génétique, leurs membranes cellulaires et leur biochimie. Ces différences leur permettent de survivre dans certains des environnements les plus extrêmes de la Terre, des évents sous -chés surchauffés à des sources chaudes cloques comme celles du parc national de Yellowstone.
Parce que les archées prospèrent souvent là où peu d'autres organismes peuvent – des pressions écrasantes, des produits chimiques toxiques et des températures extrêmes – leur biologie a évolué de manière inhabituelle. Cela en fait une source prometteuse mais largement inexploitée de nouveaux outils moléculaires, y compris des composés qui peuvent fonctionner comme des antibiotiques mais qui fonctionnent différemment de ceux actuellement utilisés.
« Nous avons été attirés par les archées parce qu'ils ont dû faire évoluer les défenses biochimiques dans des environnements inhabituels », explique Marcelo Torres, associé de recherche au laboratoire de De La Fuente et auteur co-primitif du journal. « Nous pensions que, s'ils ont survécu pendant des milliards d'années dans ces conditions, ils ont peut-être développé des moyens uniques de combattre les concurrents microbiens, et peut-être pourrions-nous en apprendre. »
Chasse aux antibiotiques avec l'IA
Pour découvrir des composés antibiotiques potentiels cachés dans les archées, les chercheurs se sont tournés vers l'intelligence artificielle. L'équipe a exploité une version mise à jour d'Apex, un outil d'IA que le laboratoire de De La Fuente s'est développé à l'origine pour identifier les candidats antibiotiques en biologie ancienne, y compris dans les protéines des animaux éteints comme le mammouth laineux.
Ayant vu des milliers de peptides – courtes chaînes d'acides aminés – avec des propriétés antimicrobiennes connues, l'apex peut prédire la probabilité qu'une séquence donnée d'acides aminés aura des effets similaires.
En recyclant l'apex 1.1 sur des milliers de peptides supplémentaires et d'informations sur les bactéries qui provoquent des maladies chez l'homme, les chercheurs ont préparé l'outil pour prédire quels peptides dans les archées pourraient inhiber la croissance bactérienne.
La balayage 233 espèces d'Archaea a donné plus de 12 000 candidats antibiotiques. Les chercheurs ont surnommé ces molécules «archaeasins», qui ont révélé une analyse chimique diffèrent des peptides antimicrobiens connus (AMP), en particulier dans leur distribution de charge électrique.
Les chercheurs ont ensuite sélectionné 80 archaeasins pour tester contre les bactéries réelles. « Essayer de trouver de nouveaux antibiotiques une molécule à la fois, c'est comme rechercher des aiguilles dans une botte de foin », explique Fangping Wan, boursier postdoctoral dans le laboratoire de De La Fuente et l'autre co-premier auteur du journal. « L'IA accélère le processus en identifiant où les aiguilles sont susceptibles d'être. »
À égalité avec les antibiotiques existants
Les antibiotiques fonctionnent de plusieurs façons. Certains punchs dans les membranes bactériennes, tandis que d'autres ont fermé la capacité des organismes à fabriquer des protéines. Les chercheurs ont constaté que, contrairement à la plupart des amplis connus, qui attaquent les défenses extérieures d'une bactérie, les archaeasins semblent tirer le bouchon de l'intérieur, brouillant les signaux électriques qui maintiennent la cellule en vie.
Dans les tests contre une gamme de bactéries résistantes aux maladies et résistantes aux médicaments, 93% des 80 archaeasins étudiés ont démontré une activité antimicrobienne contre au moins une bactérie. Les chercheurs ont ensuite sélectionné trois archaeasins pour tester dans des modèles animaux.
Quatre jours après une seule dose, les Archaeasins ont tous arrêté la propagation d'une bactérie résistante aux médicaments souvent acquise dans les hôpitaux. L'un des trois composés a démontré une activité comparable à la polymyxine B, un antibiotique couramment utilisé comme dernière ligne de défense contre les infections résistantes aux médicaments.
Cette recherche montre qu'il existe potentiellement de nombreux antibiotiques qui attendent d'être découverts à Archaea. Avec de plus en plus de bactéries développant une résistance aux antibiotiques existants, il est essentiel de trouver de nouveaux antibiotiques dans des endroits non conventionnels pour les remplacer. »
César de la Fuente, professeur agrégé présidentiel en bio-ingénierie et en génie chimique et biomoléculaire à l'école d'ingénierie et de sciences appliqués de l'Université de Pennsylvanie
Études futures
Ensuite, les chercheurs prévoient d'améliorer davantage l'apex afin qu'il puisse prédire les candidats antibiotiques en fonction de leur structure, améliorant potentiellement la précision de l'outil. Les chercheurs espèrent également mieux comprendre l'efficacité et la sécurité à long terme des archaeasins, dans le but de les amener un jour à des essais cliniques humains.
« Ce n'est que le début », explique De La Fuente. « Archaea est l'une des plus anciennes formes de vie, et a clairement beaucoup à nous apprendre sur la façon de déjouer les agents pathogènes auxquels nous sommes confrontés aujourd'hui. »
