Une étude récente publiée dans le Rapports de cellule Journal a rapporté l’identification d’un panel d’anticorps dérivés de vaccinés avec une activité de neutralisation à large spectre.
Étude: Anticorps puissants neutralisant l’omicron isolés chez un patient vacciné 6 mois avant l’émergence de l’omicron. Crédit d’image : FamVeld/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Alors que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) continue de se propager, les options thérapeutiques s’épuisent en raison de l’émergence de variantes et de souches multirésistantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
Cette étude rapporte l’isolement de plusieurs anticorps largement neutralisants dirigés contre la souche Omicron actuellement en circulation.
Ceux-ci pourraient éclairer la voie à suivre pour développer de tels agents à large spectre pour traiter les épidémies de maladies induites par les coronavirus.
Introduction
L’épidémie initiale de SRAS-CoV-2 a été suivie en quelques mois par l’émergence de multiples variantes préoccupantes (COV), telles que Alpha, Beta, Gamma et Delta.
Celles-ci ont entraîné de nouvelles vagues d’infection, dont certaines ont été dévastatrices. Chaque nouvelle variante remplaçait généralement une précédente en tant que souche dominante en circulation, localement ou globalement.
Les mutations de la protéine de pointe sont responsables de modifications des caractéristiques biologiques du virus, telles qu’une transmissibilité accrue, l’évasion des réponses immunitaires de l’hôte et la résistance aux anticorps neutralisants. Celles-ci incluent, dans la variante Delta, par exemple, les substitutions T478K et L452R.
Le COV d’Omicron a été identifié pour la première fois en Afrique du Sud à la fin de 2021 et représente plus de 98 % de toutes les séquences génomiques accessibles au public depuis février 2022.
La variante BA.1 d’Omicron avait plus de 30 mutations réparties dans la protéine de pointe. Plusieurs autres lignées et sous-lignées Omicron l’ont suivi.
Les mutations associées à Omicron ont gravement affecté la capacité à prévenir ou à gérer le COVID-19 en induisant une résistance et une évasion immunitaire, même avec des anticorps ciblant des épitopes dans des régions hautement conservées.
Il est donc important d’identifier les anticorps monoclonaux (mAbs) largement neutralisants (bn) capables de contrer ces souches, qu’elles soient actuellement en circulation ou susceptibles d’émerger.
Qu’a montré l’étude ?
L’étude actuelle a isolé plusieurs de ces anticorps d’un individu californien qui avait pris deux doses du vaccin Moderna ARNm-1273 COVID-19.
Le dépistage sérique a montré des titres d’anticorps neutralisants élevés actifs contre le D614G ancestral et des titres modérés à élevés contre d’autres COV tels que Beta, Delta et Omicron BA.1, BA.1.1 et BA.2.
Parmi ceux-ci, seuls cinq ont neutralisé à la fois D614G et Delta, réduisant l’infection par les pseudovirus BA.1 de plus de 85 %.
Les chercheurs ont cartographié les épitopes, constatant que ces mAb forment des paires qui se lient simultanément au trimère de la protéine de pointe SARS-CoV-2.
Avec trois d’entre eux, qui se lient au domaine de liaison au récepteur, RBD-2, chaque fragment de liaison à l’antigène (Fab) d’un anticorps interagit avec un monomère de pointe du haut du motif de liaison au récepteur (RBM). Cela fait que les RBD se redressent.
Avec deux autres mAb, les pointes adjacentes sont réticulées par l’interaction de chaque Fab avec une protéine de pointe différente sur la face externe. Cependant, l’un de ces mAb entre en contact avec au moins un RBD en position « haute », mais l’autre se lie uniquement aux RBD « bas ».
L’analyse structurale de trois mAb les a montrés en complexe avec la pointe de pointes D614G ou BA.1, en utilisant différentes parties de la surface de liaison.
Il a également montré l’importance d’examiner la structure de l’anticorps avant de prononcer sa capacité à interagir avec ou à neutraliser le virus, car cela pourrait différer lorsque seul le fragment Fab est examiné.
Les scientifiques ont également découvert qu’avec certains de ces mAb, l’avidité élevée pour la variante de pointe a surmonté l’affinité relativement plus faible.
Avec 2A10, la liaison bivalente de la molécule d’anticorps lui a permis de rester puissamment neutralisante même si elle entre en contact avec jusqu’à huit résidus qui ont subi des mutations dans la variante Omicron.
Avec 2A10, il y avait une différence surprenante d’affinité pour les protéines de pointe des deux sous-lignées BQ.1.1 et XBB, qui ont de nombreuses mutations communes, à la fois avec l’anticorps entier et le Fab du mAb.
Cependant, il a toujours atteint une puissance de neutralisation trois fois plus élevée pour XBB.1.1 et XBB.1.5 que BQ.1.1 dans les tests de pseudovirus.
Le traitement avec trois de ces mAb, à savoir 1C3, 2A10 ou 1H2, a provoqué chez les souris infectées par BA.1/BA.2 une réduction de la charge virale dans les poumons en dessous des niveaux de détection.
Cela n’a pas été observé avec les autres anticorps. La pathologie pulmonaire a également été réduite chez les souris infectées par BA.2, mais pas par BA.1.
Ces anticorps offrent des options thérapeutiques importantes pour remplacer les anticorps qui se sont échappés.”
Quelles sont les implications ?
À mesure que les mutations deviennent plus fréquentes, il a été signalé que les anticorps perdaient leur puissance dans les mois suivant l’obtention de l’approbation.
Le bebtélovimab a reçu une autorisation d’utilisation d’urgence le 11 février 2022 35. Cette autorisation a été révoquée seulement neuf mois plus tard avec l’émergence des variantes BQ et XBB, soulignant le besoin permanent de développer des thérapeutiques durables.”
Ces résultats suggèrent que des anticorps idéaux existent dans le répertoire médié par le vaccin et peuvent être renforcés à partir de leur réponse de mémoire lors d’une infection par un COV ou d’une future vaccination.”
Une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer l’effet sur la gravité de la maladie, leur efficacité chez les humains et les primates, et si ces anticorps persisteront à mesure que d’autres expositions se produisent.
