Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) est apparu pour la première fois à Wuhan, en Chine, fin 2019 – qui a provoqué la pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) après sa propagation rapide à travers les nations.
Près de 15 % des cas de COVID-19 se transforment en infections graves nécessitant une hospitalisation et des soins intensifs avec assistance respiratoire assistée. La complication grave la plus courante de la maladie, qui peut entraîner la mort, est l’insuffisance respiratoire.
La physiopathologie du COVID-19 implique des réponses immunitaires pro- et anti-inflammatoires dérégulées à l’infestation virale. Ceux-ci entraînent une inflammation pulmonaire, endommagent les alvéoles et entraînent un syndrome de détresse respiratoire aiguë. On sait que la réponse immunitaire innée d’un individu dépend de sa constitution génétique. Par conséquent, la progression et la gravité de cette maladie peuvent différer des variantes génétiques portées par un individu.
La compréhension de ces différences peut servir à déchiffrer le large éventail de résultats du COVID-19 chez différents individus.
L’étude
Une étude récente publiée dans Génétique PLOSs était basée sur des analyses de randomisation mendélienne menées entre des niveaux élevés de nombreuses protéines sanguines et le COVID-19. Cette étude visait à mettre en évidence des protéines spécifiques associées au risque accru d’hospitalisation dû au COVID-19. De plus, les protéines associées au risque accru de besoin d’assistance respiratoire ou de décès dû au COVID-19 chez les patients hospitalisés ont également été étudiées.
Des associations causales prouvées ont également été déterminées pour aider à comprendre les différences innées dans les niveaux de protéines qui peuvent avoir un impact sur l’évolution de la maladie et pour identifier les protéines à prioriser dans les études cliniques.
La présente étude comportait une revue systématique comprenant 5 305 ensembles de statistiques sommaires d’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) pour les biomarqueurs dans le sang. Dans l’ensemble, dix publications qui utilisaient des mesures de contrôle de la qualité des statistiques récapitulatives standard de GWAS ont été incluses. Les mesures impliquaient l’extradition de variants génétiques incomplets et de ceux dont les mesures d’information étaient inférieures à 0,6 et les fréquences alléliques supérieures à 0,005 ou 0,995. L’ensemble de données du projet européen 1 000 génomes a été utilisé pour prédire les fréquences alléliques. Toutes les mesures de protéines ont été incluses dans toutes les études.
Pour cette étude, des polymorphismes nucléotidiques variants génétiques (SNP) ayant de fortes associations avec les niveaux réels de protéines sanguines dans 5 504 analyses pangénomiques de protéines uniques ont été sélectionnés. L’analyse a ensuite été entreprise en utilisant la randomisation mendélienne avec ces loci génétiques comme proxys pour les niveaux de protéines – pour tester les associations causales probables des protéines sanguines identifiées avec le COVID-19 sévère. Au départ, la randomisation mendélienne basée sur les données du résumé généralisé (GSMR) a été utilisée.
Résultats
Dans l’ensemble, 3 890 associations ont été reconnues entre l’hospitalisation liée au COVID-19 et les résultats de l’exposition virale et des protéines sanguines. Au contraire, il y avait 5 314 associations de protéines sanguines corrélées à l’exposition virale et à l’hospitalisation liée au COVID-19 comme résultat. Dans l’ensemble, il y avait 15 associations significatives. Certaines protéines se sont avérées avoir des associations magnanimes avec les mêmes protéines deux fois, dans différents GWAS.
Sous les hypothèses de la randomisation mendélienne (MR), les résultats semblaient être cohérents avec les six marqueurs sanguins qui étaient causalement associés à un risque accru d’hospitalisation en raison de COVID-19. L’inversion des associations – avec l’hospitalisation comme exposition et ces biomarqueurs sanguins comme résultats n’a montré aucune association significative.
Les augmentations de l’écart type (SD) des biomarqueurs sanguins respectifs ont révélé une augmentation des risques d’hospitalisation (7-19 %) – l’acide gras amide hydrolase 2 (FAAH2) produisant l’effet le plus fort. Sous MR, neuf biomarqueurs sanguins se sont avérés être significativement associés de manière causale à une diminution du risque d’hospitalisation due au COVID-19. Pendant ce temps, l’inversion de ces associations a généré des résultats non significatifs. Les augmentations SD des biomarqueurs sanguins avec la réduction des taux d’hospitalisation se situaient entre 7 et 20 % ; ici, la molécule d’adhérence des cellules endothéliales plaquettaires (PECAM-1) a exprimé l’effet le plus fort.
De plus, en utilisant des instruments génétiques et sous IRM, les résultats ont reconfirmé que l’hospitalisation était causalement liée à des niveaux inférieurs de protéine inflammatoire des macrophages (MIP1b) : bêta = -0,16. En outre, les résultats ont également montré des associations causales des cinq biomarqueurs sanguins avec le besoin d’assistance respiratoire/décès dû au COVID-19. Cependant, les associations inverses avec ces marqueurs sanguins en tant que résultats se sont avérées non significatives.
Avec les biomarqueurs sanguins, l’augmentation de la probabilité de nécessiter une assistance respiratoire ou de souffrir de mortalité variait de 12 à 35 %. Ici, la glucosaminyl (N-acétyl) transférase 4 (GCNT4) a eu l’effet le plus fort. Les résultats étaient cohérents avec les huit biomarqueurs sanguins qui étaient causalement associés à un risque significativement réduit de besoin d’assistance respiratoire ou de risques de décès dus au COVID-19. Les associations inverses se sont avérées non significatives. Sous MR, les résultats ont soutenu que l’assistance respiratoire/le décès dû au COVID-19 pourrait être associé à une diminution des niveaux de néprilysine.
Les analyses de sensibilité ont confirmé les associations magnanimes entre les 14 biomarqueurs sanguins et les hospitalisations dues au COVID-19. Il convient de noter que toutes les statistiques F étaient supérieures à 20, à l’exception de l’ATP2A3. De plus, toutes les statistiques I-carré se sont avérées supérieures à 0,9.
Les résultats ont également révélé des associations significatives entre les cis-SNP ABO_Sun et SFTPD_Breth et l’hospitalisation, ainsi qu’entre les cis-SNP ABO_Sun et sICAM-1_Sliz avec le besoin d’assistance respiratoire et les risques de décès, alors que d’autres associations significatives étaient modérées par les trans-SNP.
Les résultats ont également montré que des niveaux accrus de GCNT4, C1GALT1C1, RAB14, CD207 et ABO augmentaient le risque d’hospitalisation et d’assistance respiratoire ou de décès dû au COVID-19. De plus, la susceptibilité génétique à un IMC plus élevé était corrélée à des niveaux plus élevés de SELE_Scal, C1GALT1C1_Sun, SELE_Folk, KEL_Sun, SELL_Sun, RAB14_Sun et SFTPD_Breth.
Les résultats de cette étude ont souligné l’utilité d’appliquer des analyses RM à grande échelle pour identifier les biomarqueurs sanguins qui peuvent aider à prédire le COVID-19 sévère. Les découvertes expliquent plus loin la participation de l’adhérence et du dysfonctionnement endothélial dans COVID-19 sévère.
La présente étude a identifié de nouveaux biomarqueurs sanguins qui sont en corrélation avec le phénotype COVID-19 sévère ; les résultats peuvent guider le développement de biomarqueurs pronostiques et de futurs traitements.
