Selon des chercheurs de l’Université de Centre de cancérologie Texas MD Anderson.
Les résultats, publiés aujourd’hui dans Découverte du canceront été présentés pour la première fois lors de la réunion annuelle 2022 de l’American Association for Cancer Research (AACR).
L’essai clinique multicentrique et randomisé de phase II NeoCOAST a évalué le durvalumab néoadjuvant seul et en association avec chacune des nouvelles immunothérapies suivantes : l’anticorps monoclonal anti-CD73 oleclumab, l’anticorps monoclonal anti-NKG2A monalizumab et l’oligonucléotide antisens anti-STAT3 danvatirsen. Bien que l’étude ne soit pas statistiquement suffisamment puissante pour comparer les bras, toutes les combinaisons ont entraîné des taux de réponse pathologique majeure (MPR) numériquement plus élevés qu’avec le durvalumab en monothérapie.
Cette étude s’appuie sur les preuves croissantes selon lesquelles l’immunothérapie combinée joue un rôle dans le contexte néoadjuvant de cette population de patients. En fin de compte, nous voulons donner aux patients une chance de vivre plus longtemps sans que leur cancer ne réapparaisse. »
Tina Cascone, MD., Ph.D., professeure agrégée d’oncologie médicale thoracique/tête et cou et auteur principal de l’étude
L’essai NeoCOAST s’ajoute aux progrès récents dans le traitement néoadjuvant du CPNPC, y compris les résultats de l’étude de phase II NEOSTAR publiés dans Nature Medicine, qui ont montré que le nivolumab et l’ipilimumab induisaient ensemble des réponses plus élevées que le nivolumab seul, et l’approbation en mars 2022 du nivolumab associé à du platine. chimiothérapie de l’étude Checkmate-816. Les associations de durvalumab testées précédemment dans l’essai de phase II COAST se sont révélées efficaces dans le CPNPC de stade III non résécable, justifiant ainsi les tests dans les stades précoces de la maladie.
L’étude NeoCOAST a recruté 84 patients atteints d’un CPNPC de stade I-IIIA non traité et résécable (> 2 cm), entre mars 2019 et septembre 2020. La plupart des patients étaient des hommes (59,5 %) et avaient des antécédents de tabagisme (89 %). L’âge médian était de 67,5 ans et la répartition raciale était de 89 % de blancs, 6 % de noirs, 2 % d’asiatiques et 2 % d’autres. Quatre-vingt-trois patients ont reçu un cycle de 28 jours de durvalumab néoadjuvant seul ou en association avec un autre traitement.
Le critère d’évaluation principal était le MPR évalué par l’investigateur, défini comme ≤ 10 % de cellules tumorales viables résiduelles dans le tissu tumoral réséqué et les ganglions échantillonnés lors de l’intervention chirurgicale. Les enquêteurs ont évalué la réponse pathologique complète (pCR), ou la disparition complète des cellules tumorales viables, comme critère d’évaluation secondaire. Les critères d’évaluation exploratoires comprenaient des biomarqueurs tumoraux, fécaux et sanguins.
Toutes les combinaisons présentaient des taux de MPR et de pCR numériquement plus élevés que la monothérapie, et il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans les réponses entre les bras combinés :
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Chez les patients ayant reçu du durvalumab en monothérapie, le MPR s’est produit dans 11,1 % et le pCR dans 3,7 %, ce qui est comparable aux résultats d’autres études en monothérapie.
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Les taux de MPR pour le traitement combiné variaient de 19 % (oleclumab) à 31,3 % (danvatirsen), et les taux de pCR allaient de 9,5 % (avec oleclumab) à 12,5 % (avec danvatirsen). Pour le traitement combiné avec monalizumab, le MPR était de 30 % et le pCR de 10 %.
Le profil de sécurité dans le bras durvalumab en monothérapie (événements indésirables liés au traitement chez 34,6 % des patients) était similaire aux données publiées précédemment pour les anticorps anti-PD-1/PD-L1. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié avec aucun des schémas thérapeutiques d’association (événements indésirables liés au traitement observés chez 43,8 % à 57,1 % des patients).
Le MPR était associé à une expression initiale de PD-L1 tumorale ≥ 1 % dans les bras combinés oleclumab et monalizumab. Dans le bras combiné oleclumab (anti-CD73), une expression initiale élevée de CD73 était associée à une régression pathologique de la tumeur, et le traitement diminuait l’expression de CD73 sur les cellules tumorales, comme observé précédemment dans d’autres études. L’association oleclumab était également associée à une plus grande densité de cellules tueuses naturelles (NK) et T CD8 dans le centre de la tumeur pendant le traitement par rapport à la valeur initiale, suggérant une infiltration accrue de cellules effectrices dans le microenvironnement tumoral.
Des études translationnelles mises à jour sur des tissus tumoraux et des échantillons de sang ont révélé l’impact du traitement néoadjuvant sur le système immunitaire. L’analyse du transcriptome sur des échantillons avant et après traitement a montré une régulation positive des gènes associés à la cytotoxicité, aux structures lymphoïdes tertiaires et au recrutement des lymphocytes, tous indicateurs d’une réponse immunitaire activée.
Le nombre de patients sans ADN tumoral circulant (ADNc) détecté a augmenté progressivement entre le suivi pré-traitement et post-opératoire, mettant en évidence la relation entre la diminution des niveaux d’ADNc et l’amélioration des résultats pour les patients. Notamment, la chirurgie était l’intervention la plus efficace pour aboutir à la clairance de l’ADNc. Les chercheurs ont également découvert un enrichissement en bactéries bénéfiques dans le microbiome intestinal des patients ayant atteint le MPR. Ces bactéries étaient auparavant associées à une réponse immunothérapeutique favorable pour plusieurs types de cancer.
« Notre étude témoigne de la manière dont les essais cliniques conçus avec des résultats translationnels à l’esprit peuvent soutenir l’avancement rapide de nouvelles combinaisons immunitaires vers des études à plus grande échelle », a déclaré Cascone. « Je suis encouragé par ces premiers résultats alors que nous travaillons à réduire le risque de récidive et à augmenter les taux de guérison pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce. »
Les limites de l’étude incluent la nature exploratoire des critères d’évaluation, la petite taille des échantillons et les résultats évalués par l’investigateur sans examen central.
Sur la base de ces résultats et de l’approbation récente du nivolumab néoadjuvant associé à la chimiothérapie, l’équipe a lancé un essai clinique randomisé de suivi, NeoCOAST-2, avec Cascone en tant qu’investigateur principal mondial. L’essai recrute actuellement des patients atteints d’un CPNPC résécable de stade IIA-IIIA pour recevoir du durvalumab néoadjuvant associé à une chimiothérapie et soit de l’oleclumab, soit du monalizumab ou d’autres agents immuno-oncologiques (IO) nouveaux et prometteurs, suivis d’une intervention chirurgicale et d’un durvalumab adjuvant plus oleclumab ou monalizumab ou d’autres agents IO.
L’étude a été financée par AstraZeneca, qui a développé le durvalumab, l’oleclumab et le monalizumab (avec Innate Pharma). Cascone rapporte un rôle de conseil/conseil et un soutien institutionnel/conseil en recherche sous contrat pour MedImmune/AstraZeneca.
