Dans cette interview, Karl Box explique comment l'analyse de la dérive des particules à l'aide d'outils de flux améliore l'absorption des médicaments oraux dans la recherche pharmaceutique.
Sommaire
Pouvez-vous nous parler du moniteur de dissolution Rainbow Dynamic de Pion?
Le moniteur de dissolution Dynamic Rainbow est le produit phare de Pion, un spectromètre UV à fibre optique conçu pour s'intégrer à divers outils de dissolution et de perméation, à la fois de Pion et d'autres fabricants.
Il comprend jusqu'à huit sondes à fibres optiques qui peuvent être insérées dans des vaisseaux de mesure. Cela nous permet de mesurer la dissolution, la solubilisation et la perméation des médicaments directement dans les vaisseaux. L'élimination de la nécessité de supprimer des échantillons pour l'analyse hors ligne fournit des informations en temps réel. Le système capture généralement des données toutes les 30 secondes, offrant des informations détaillées sur le comportement d'un échantillon.
Comment le moniteur de dissolution dynamique arc-en-ciel s'intègre-t-il aux outils d'absorption de dissolution de Pion pour évaluer les performances des médicaments?
Le moniteur de dissolution dynamique de l'arc-en-ciel peut s'intégrer de manière transparente dans plusieurs outils de dissolution et d'absorption de Pion. Par exemple, en début de développement, le microfluxTM Le système utilise des sondes arc-en-ciel pour mesurer la perméabilité du médicament à travers une membrane séparant les compartiments donneurs et accepteurs. Alors que nous passons au développement clinique, des outils comme le miniflux, BiofluxTMet macrofluxTM Entrez en jeu.
Ces systèmes présentent une chambre donneuse séparée d'une chambre d'accepteur par une membrane biomimétique. Les sondes UV arc-en-ciel mesurent la concentration dans le navire donneur et la chambre d'absorption d'accepteur, évaluant les performances globales du flux et permettant une compréhension complète du comportement médicamenteux à différents stades de développement.
Pouvez-vous expliquer le concept de dérive des particules et son impact sur l'absorption des médicaments?
De nombreuses études montrent que lorsqu'une dose d'ingrédient pharmaceutique actif (API) dépasse les limites de solubilité intestinale, l'absorption orale peut augmenter plus que prévu. Cela suggère que les particules non dissous peuvent influencer considérablement le processus d'absorption in vivo même lorsque la solubilité est limitée.
La dérive des particules se réfère au phénomène où des nanoparticules non dissoutes dans une formulation de médicament peuvent se diffuser dans la couche d'eau non stéroculaire de la solution qui existe près de la surface de la membrane et se dissoudre là-bas. Cela peut entraîner une augmentation de la perméabilité du médicament, permettant une absorption accrue.
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Pourriez-vous partager des détails sur l'étude de cas Piroxicam démontrant l'effet de dérive des particules et ses résultats?
Le microfluxTM L'appareil a été utilisé pour étudier le comportement de flux du piroxicam non traité et des nanosubstances du piroxicam. Il s'agissait d'une collaboration avec Nanoform en Finlande, et les travaux ont été présentés pour la première fois lors de la réunion annuelle de la Société de libération du contrôlé en 2023.
Des expériences ont été menées dans du tampon d'acétate PH5 à diverses charges de médicaments du côté donneur. Le flux a été mesuré dans la membrane du tractus gastro-intestinal de Pion dans le tampon d'évier accepteur dans le récepteur. Les charges de navires donneurs ont dépassé la solubilité du piroxicam pour toutes les expériences.
Les résultats ont démontré un impact clair de la taille des particules sur le flux. La nanosuspension piroxicam a démontré une augmentation significative du flux par rapport à la suspension en vrac. En outre, nous avons pu identifier la limite supérieure de l'amélioration du flux, qui se produit lorsque la couche d'eau non stiné devient saturée de solubilité. Nous avons quantifié comment la dérive des particules a contribué au total in vitro Flux, qui a des implications plus larges utiles pour le développement de formulations d'activation.
L'étude souligne comment la réduction de la taille des particules améliore non seulement les taux de dissolution, mais peut également améliorer la perméabilité du médicament, en particulier pour les composés où la perméabilité de la couche d'eau non stini limite l'absorption. Ceci est particulièrement important pour les composés qui présentent une perméabilité à grande membrane et nécessitent des doses élevées. La réduction de la taille des particules peut améliorer l'absorption globale des médicaments dans ces cas.
Quelles sont les implications de ces résultats pour la modélisation biopharmaceutique et in vivo absorption?
Les résultats ont des implications significatives pour la modélisation biopharmaceutique et in vivo absorption. La grande surface de l'intestin humain est cruciale dans l'absorption des médicaments. Cette surface est principalement due aux plis circulaires et aux villosités dans la paroi intestinale.
Lors de la mise à l'échelle in vitro Flux Résultats à in vivo Conditions, nous devons nous ajuster la différence de surface membranaire et évoluer les résultats pour tenir compte de la nature tridimensionnelle des plis et des structures villosigées. Par exemple, une amélioration double dans in vitro Le flux pourrait se traduire par une amélioration de dix fois dans in vivo Absorption due à la surface fournie par les structures des villosités.
Dans le cas des nanoparticules, l'effet de dérive des particules permet la pénétration dans la couche d'eau non stimulée, ce qui augmente également la quantité de médicament disponible pour l'absorption. Ceci change la donne car correctement conçu in vitro Les tests de flux permettent aux scientifiques d'estimer l'amélioration relative in vivo Absorption à partir de la réduction de la nanosize.
Comment le prédicteur de PionTM Le logiciel aide à traduire in vitro Résultats de in vivo-Donates pertinentes?
Le nouveau prédicteur de PionTM Le logiciel est conçu pour gérer les données de l'instrument arc-en-ciel de Pion et permet la traduction de in vitro résulte de in vivo– Prédictions pertinentes. Ceux-ci incluent la correction de in vivo Propriétés de la barrière d'absorption telles que l'épaisseur de la couche d'eau non stérologique, mise à l'échelle des résultats en fonction de la perméabilité du médicament et de la surface intestinale disponible, représentant les différences de dégagement de dose entre in vitro et in vivo systèmes et effectuer les ajustements nécessaires pour le temps de transit intestinal. La masse totale absorbée in vivo est calculé, nous donnant la dose absorbable maximale. La fraction orale absorbée est ensuite déterminée en divisant la masse totale absorbée par la dose administrée et en la convertissant en pourcentage.
Prédicteur de pionTM Le logiciel utilise le cadre intestinal pour aider à modéliser l'absorption des médicaments. Comment peut in vitro Le flux soit utilisé dans ce cadre?
Le cadre théorique gastro-intestinal (intestin), comme indiqué dans le livre de Kiyohiko Sugano «Modélisation et simulations biopharmaceutiques: théorie, pratique, méthode et applications»Publié par Wiley en 2012, consiste en un système d'équations qui modélisent des processus clés tels que la dissolution, les précipitations et l'absorption.
Ce cadre nécessite des paramètres d'entrée, y compris des propriétés et constantes physicochimiques mesurées spécifiques, pour faire des prédictions précises. Ces paramètres calculent les taux de dissolution et de précipitation et déterminent la perméation du médicament, conduisant finalement à l'estimation de l'absorption orale.
Bien que les équations puissent sembler complexes, un aspect intéressant de ce modèle est que in vitro Le flux peut servir de substitut à bon nombre des processus de dissolution et de perméation impliqués. En utilisant des résultats de flux obtenus à partir des tests de flux de Pion, de nombreuses équations régissant la dissolution et la perméation dans le cadre intestinal peuvent être remplacées.
Cela permet de déterminer la quantité d'une substance imprégnant la paroi intestinale en utilisant uniquement la valeur de flux, à condition qu'elle soit soutenue par la solubilité et le comportement de dissolution observés dans le vaisseau donneur. La précision de ces prédictions dépend de la garantie que le test expérimental est conçu pour imiter étroitement les conditions intestinales.
Une autre étude de cas a été menée en collaboration avec des chercheurs de l'Université Ritsumeikan. Comment les résultats des tests de flux CeleCox démontrent-ils l'impact de la dérive des particules sur la prédiction d'absorption des médicaments oraux?
Une autre étude a collaboré avec Shiori Ishida et Kiyo Sugano à l'Université Ritsumeikan au Japon. L'objectif principal était d'examiner l'impact de la dérive des particules sur le in vitro Flux de formulations de célécoxib et utilisez ces données pour prédire in vivo absorption orale humaine.
La formulation commercialisée, CeleCox, contient un pourcentage élevé de particules nanosisées, qui peuvent influencer sa pharmacocinétique. Notre étude, initialement présentée à la réunion annuelle AAPS en 2023, a exploré comment ces particules nanosisées affectent l'absorption des médicaments. Les résultats du test de flux CeleCox mettent en évidence comment l'incorporation de l'effet de dérive des particules dans les modèles prédictifs améliore considérablement la précision des estimations absorbées par la fraction orale.
Lorsque vous utilisez le logiciel prédictif sans considérer la dérive de particules, la fraction la plus élevée absorbée est observée à la dose la plus faible administrée, tandis que la fraction la plus faible absorbée se produit à la dose la plus élevée. Ce résultat est principalement dû au fait que le médicament est significativement limité par la solubilité et la perméabilité de la couche d'eau non étale, avec une absorption orale prévue pour la dose la plus élevée restant inférieure à 10% sur tout le temps de transit intestinal.
Cependant, lorsque l'effet de dérive des particules est pris en compte dans le modèle, la proportion de flux résultant de la dérive des particules est mise à l'échelle sur la base de l'accès villé, conduisant à une amélioration notable dans la prédiction de la fraction totale de médicament orale absorbée à tous les niveaux de dose. Cet ajustement rend les prédictions plus alignées sur les données absorbées par la fraction orale humaine publiée.
La comparaison des valeurs absorbées par la fraction prévue montre que l'ignorance de la dérive des particules entraîne des estimations de plus en plus inexactes à des doses plus élevées. La prise en compte de l'effet de dérive des particules, aligne plus précisément le in vitro prédictions avec les attentes in vivo valeurs. Cette étude démontre que les données de flux peuvent être utilisées pour estimer in vivo Fraction du médicament absorbé, déterminer la contribution de la dérive des particules à la valeur totale du flux et ajuster pour son impact lors de la mise à l'échelle à in vivo conditions.
En conclusion, les tests de flux Pion fournissent un soutien précieux dans le développement des formulations en identifiant les effets de la dérive des particules, en évaluant les améliorations de la biodisponibilité dues à l'accès à la surface accrue et en affinant les prévisions d'absorption des médicaments dans les études cliniques.
Regarder le webinaire: Utilisation d'outils de flux pour démontrer l'impact de l'effet de dérive des particules sur l'absorption de médicaments oraux
À propos de Karl Box
Karl Box a été nommé directeur scientifique (Europe) à Pion (Royaume-Uni) en 2020. Il est impliqué dans des fonctions scientifiques et chimiques au sein de l'entreprise, ainsi que pour soutenir les activités commerciales et le développement commercial. Son expertise réside dans le domaine des mesures physicochimiques, où il a forgé une carrière réussie dans le développement de nouvelles instruments et des tests pour soutenir la découverte et le développement de médicaments.
À propos de Pion Inc
Lorsque les données sont importantes, nous appliquons des capacités de résolution de problèmes pour vous aider à parvenir à une conclusion confiante sur les défis de votre caractérisation de médicament.
Pion soutient le développement de médicaments vitaux et améliorant la vie en fournissant des outils pour les développeurs de médicaments, les scientifiques des formulations et la production pharmaceutique. Pour les développeurs de médicaments à un stade précoce, nos technologies et services analytiques de pointe permettent in vitro Mesures de la solubilité, de la perméabilité, de la PKA et de la lipophilicité, fournissant des données essentielles pour améliorer les décisions de sélection et de formulations des candidats pour les formes posologiques orales et sous-cutanées. Plus tard dans le développement, les homogénèvres à haute pression permettent la réduction de la taille des particules et garantissent la cohérence des matériaux de l'échelle du banc à la production.
