Ces dernières années, les immunothérapies anticancéreuses, représentées par le blocage des points de contrôle immunitaires (ICB), ont connu un grand succès et sont devenues une base importante pour le traitement futur des cancers. Cependant, l’absence de lymphocytes T tueurs de tumeurs et la complexité du microenvironnement tumoral peuvent toutes deux affecter l’efficacité immunothérapeutique. Par conséquent, il est urgent de développer de nouveaux agents antitumoraux capables de favoriser efficacement l’infiltration des lymphocytes T effecteurs dans les tumeurs.
Le facteur ADP-ribosylation 1 (Arf1) est un membre de la petite famille des GTPase Ras et participe à la régulation de nombreux processus physiologiques essentiels. Cependant, plusieurs études ont montré qu’Arf1 est fortement exprimé dans de nombreux cancers humains, tels que le carcinome hépatocellulaire, le cancer du côlon et le cancer du sein. Arf1 est donc une cible potentielle pour le traitement des tumeurs. Cependant, les inhibiteurs actuels ciblant Arf1 sont généralement caractérisés par une toxicité élevée et une faible spécificité. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux inhibiteurs d’Arf1 plus sûrs et plus efficaces pour le traitement des tumeurs.
Des chercheurs du Département de biologie cellulaire et développementale de l’École des sciences de la vie de l’Université de Fudan ont développé deux inhibiteurs Arf1 conçus et ont élucidé leur mécanisme anti-tumoral. Leurs travaux se sont concentrés sur la manière dont le blocage d’Arf1 favorisait l’infiltration de lymphocytes T cytotoxiques dans les tumeurs en affectant le métabolisme lipidique. Cela offrira une nouvelle option thérapeutique aux patients atteints de cancer et améliorera les résultats cliniques de l’immunothérapie anticancéreuse. Cette étude intitulée « Le blocage du métabolisme lipidique médié par Arf1 dans les cancers favorise l’infiltration tumorale des cellules T cytotoxiques via la voie LPE-PPARγ-NF-κB-CCL5 » a été publiée en ligne dans Métabolisme de la vie le 6 septembre 2023.
Premièrement, les deux nouveaux inhibiteurs d’Arf1, précédemment développés par l’équipe, pourraient tous deux augmenter de manière significative l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs. Les données de séquençage de l’ARN tissulaire ont révélé une forte association entre les chimiokines et les lymphocytes T. En détectant le niveau d’expression de plusieurs chimiokines et en effectuant le test de co-culture de cellules tumorales-immunes, ils ont découvert que l’inhibition d’Arf1 influençait principalement la migration des lymphocytes T en régulant positivement le niveau de chimiokine CCL5 dans les cellules tumorales. Ensuite, afin d’étudier comment le blocage d’Arf1 interférait avec la transcription de CCL5, ils ont effectué une analyse de corrélation des données de séquençage d’ARN provenant de patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire dans la base de données TCGA. Ils ont découvert que la voie de signalisation du récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARγ) était moins activée dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux. PPARγ est un régulateur transcriptionnel qui peut être activé par les acides gras insaturés. Grâce à une analyse lipidomique, les chercheurs ont découvert que le blocage d’Arf1 régulait positivement le niveau d’acides gras polyinsaturés (SUFA) et de phosphatidyléthanolamine (PE 18 : 1), en particulier la lyso-phosphatidyléthanolamine (LPE). D’autres résultats ont montré que le LPE augmentait effectivement l’expression des gènes en aval dans la voie de signalisation PPARγ, ce qui suggère que l’inhibition de Arf1 pourrait affecter l’activation de PPARγ via l’acide gras insaturé LPE. Une étude antérieure a révélé que le facteur nucléaire kappa B (NF-κB) est un facteur transcriptionnel majeur dans CCL5. L’équipe a ensuite analysé si NF-κB était impliqué dans la régulation transcriptionnelle de CCL5. Selon les résultats du Western blot et de l’immunohistochimie (IHC), ils ont observé que l’inhibition d’Arf1 augmentait le niveau d’expression de p65 phosphorylé. En outre, le test ChIP-qPCR a montré que la capacité de liaison de la protéine NF-κB à la région promotrice CCL5 était également significativement améliorée. Cependant, quelle était la relation entre NF-κB et PPARγ activés par l’acide gras insaturé LPE ? L’expérience de co-immunoprécipitation (Co-IP) a révélé que le LPE atténuait la liaison directe de PPARγ et de NF-κB, suggérant l’effet d’interférence d’Arf1 dans leur interaction. Pour étudier plus en détail si PPARγ-NF-κB affectait la transcription de CCL5, ils ont effectué un test de déplacement de mobilité électrophorétique (EMSA) et ont découvert que la bande migrante n’apparaissait que dans la voie co-incubée avec la sonde CCL5 et la protéine p65. En revanche, lorsque la sonde CCL5 a été incubée avec la protéine PPARγ et la protéine p65 ensemble, aucune bande migrante n’a été détectée. Ils ont émis l’hypothèse que la protéine PPARγ et la sonde CCL5 pourraient entrer en compétition pour la liaison à la protéine p65, ce qui pourrait démontrer la relation entre PPARγ-NF-κB-CCL5.
Cette étude a d’abord compris le mécanisme par lequel le blocage d’Arf1 favorisait l’infiltration de lymphocytes T cytotoxiques dans les tumeurs en affectant le métabolisme lipidique. Les chercheurs ont démontré que l’inhibition d’Arf1 induisait la formation d’acides gras insaturés (LPE) qui liaient PPARγ et « arrachaient » PPARγ du complexe cytoplasmique PPARγ-NF-κB. Le NF-κB « libéré » a été phosphorylé et transféré vers le noyau, où il a régulé la transcription de la chimiokine CCL5. CCL5 s’est lié au récepteur CCR5 à la surface des cellules T cytotoxiques, ce qui a favorisé l’infiltration des cellules T et finalement fait régresser les tumeurs. Par conséquent, la régulation de l’axe LPE-PPARγ-NF-κB-CCL5 en bloquant Arf1 a efficacement favorisé la migration des cellules T tueuses dans les tumeurs et exercé des effets anti-tumoraux. Les découvertes de l’équipe offrent une nouvelle option de traitement pour les patients atteints de cancer présentant une expression élevée de Arf1, offrant ainsi l’espoir d’améliorer les résultats cliniques dans les soins contre le cancer.
