Des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) à New York ont découvert que les traitements anticancéreux courants, tels que la radiothérapie ou les anthracyclines, causent des dommages à long terme au tissu cardiaque en activant une voie de signalisation inflammatoire clé. L’étude, publiée le 19 décembre dans le Journal de médecine expérimentale (JEM), suggère que l’inhibition de cette voie pourrait réduire les risques de maladies cardiaques chez les survivants du cancer plus tard dans la vie.
De nombreux cancers sont traités avec des radiations et/ou des médicaments qui tuent les cellules tumorales en provoquant des ruptures dans leur ADN. Mais ces traitements endommagent également l’ADN des cellules saines du patient. Alors que les taux de survie des patients atteints de cancer continuent d’augmenter, les conséquences à long terme de cette situation sont de plus en plus préoccupantes. Par exemple, la radiothérapie ou une classe de médicaments endommageant l’ADN connue sous le nom d’anthracyclines peuvent avoir des effets toxiques retardés sur le cœur, augmentant le risque de développer des maladies cardiovasculaires, notamment une maladie coronarienne ou une insuffisance cardiaque. Une étude a révélé que la survenue de maladies cardiovasculaires est cinq fois plus élevée chez les survivants à long terme du lymphome de Hodgkin que dans la population générale.
Les mécanismes par lesquels les dommages à l’ADN entraînent une toxicité tissulaire tardive des années après le traitement du cancer sont mal compris. L’identification des mécanismes pathogènes de la toxicité et des biomarqueurs précoces de leur activation fournirait une opportunité d’intervenir avec un traitement pour prévenir la toxicité. »
Adam M. Schmitt, radio-oncologue au MSKCC
Dans leur étude, Schmitt et ses collègues ont découvert qu’un mois après que les souris aient été exposées à des radiations ou à des anthracyclines, une population spécifique de cellules cardiaques appelées fibroblastes activait un ensemble de gènes qui favorisaient le recrutement de divers types de cellules immunitaires associées à une inflammation pathologique et à une fibrose tissulaire. En 3 à 6 mois, les souris ont développé des signes de dysfonctionnement cardiaque et, à 12 mois, beaucoup d’entre elles étaient mortes d’insuffisance cardiaque.
Les chercheurs ont déterminé que ce processus pathologique est piloté par une voie de signalisation immunitaire appelée voie cGAS-STING. Cette voie favorise généralement l’inflammation en réponse à des fragments d’ADN dérivés de bactéries ou de virus pathogènes, mais, selon Schmitt et ses collègues, elle pourrait également être activée par des fragments d’ADN générés en réponse à un traitement par rayonnement ou anthracycline.
Les souris dépourvues des protéines cGAS ou STING étaient protégées des effets secondaires toxiques des traitements anticancéreux endommageant l’ADN. Ils n’ont montré aucun signe d’inflammation cardiaque, ont maintenu une fonction cardiaque normale et étaient encore en vie un an après le traitement. Une petite molécule inhibitrice de la protéine STING a également protégé les souris des effets toxiques de la radiothérapie ou des anthracyclines.
En étudiant des patientes atteintes d’un cancer du sein traitées avec des anthracyclines, Schmitt et ses collègues ont trouvé des preuves que la voie cGAS-STING pourrait jouer un rôle tout aussi important dans la toxicité cardiaque humaine. L’une des principales protéines inflammatoires induites par la signalisation cGAS-STING est CXCL10, et les chercheurs ont découvert que les patients qui présentaient les plus fortes augmentations des niveaux de CXCL10 après un traitement à l’anthracycline présentaient par la suite des changements sur les échocardiogrammes associés à une toxicité cardiaque.
« Pris ensemble, nos données révèlent que le ciblage de la voie cGAS-STING présente un grand potentiel en tant que traitement pour prévenir les complications cardiaques des traitements contre le cancer endommageant l’ADN », déclare Schmitt. « Ces données indiquent que des essais cliniques utilisant des inhibiteurs de cGAS-STING pour prévenir les maladies cardiovasculaires après un traitement contre le cancer endommageant l’ADN sont justifiés. »
