L’inhibition du complément perturbe la neurodégénérescence, améliore la fonction cognitive chez les patients TBI

Le traumatisme crânien (TCC) est une cause majeure d’invalidité et un facteur de risque de démence précoce. La blessure est caractérisée par une agression physique suivie de manière aiguë par une neuroinflammation induite par le complément.

Le complément, une partie du système immunitaire inné qui fonctionne à la fois dans le cerveau et dans tout le corps, améliore la capacité du corps à combattre les agents pathogènes, à favoriser l’inflammation et à éliminer les cellules endommagées. Le complément joue un rôle dans le cerveau, indépendamment de l’infection ou de la blessure, car il influence le développement du cerveau et la formation des synapses.

Dans le TBI, l’inflammation induite par le complément détermine partiellement le résultat dans les semaines qui suivent immédiatement la blessure. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir un rôle pour le système du complément dans la neurodégénérescence après un traumatisme crânien, en particulier dans la phase chronique à long terme du TBI.

En outre, la prise en charge thérapeutique des patients TBI est limitée à la phase aiguë suivant la blessure, car on sait peu de choses sur le lien entre l’agression initiale et la neurodégénérescence chronique et le déclin cognitif dans les mois et les années qui suivent.

Des chercheurs de l’Université médicale de Caroline du Sud (MUSC), du Ralph H. Johnson VA Medical Center et ailleurs ont rapporté un lien entre le système du complément et la phase chronique du TBI. Leurs résultats, publiés en ligne le 12 janvier dans le Journal of Neuroscience, a montré que l’inhibition du complément à deux mois après TBI perturbe la neurodégénérescence et améliore la fonction cognitive.

Le TBI est associé au déclin cognitif et à la démence, et il n’existe aucun traitement pharmacologique pour prévenir ce déclin cognitif. « 

Stephen Tomlinson, Ph.D., professeur et président par intérim, Département de microbiologie et d’immunologie

Tomlinson étudie les lésions cérébrales et le système du complément. « La grande majorité des études qui ont été menées sur différentes thérapies dans le TBI ont toutes été réalisées avec des traitements aigus, dans les heures suivant l’insulte initiale. Notre étude est significative car nous commençons les traitements jusqu’à deux mois après TBI. »

Pour mieux comprendre le moment du complément et du TBI chronique, le laboratoire Tomlinson a d’abord examiné la réponse du corps à la zone endommagée. Ils ont montré que certaines cellules cérébrales, appelées microglies, détruisent les synapses neuronales qui ont été marquées par le complément pour se dégrader. Ce processus réduit le nombre global et la densité des synapses dans le cerveau.

En outre, ils ont signalé une activation continue du complément jusqu’à trois mois après une première insulte au TBI, avec une neuroinflammation en expansion dans les régions du cerveau. Cette réponse inflammatoire favorise la dégénérescence des synapses et était prédictive d’un déclin cognitif progressif.

Les chercheurs ont ensuite exploré les effets thérapeutiques du blocage du complément. Ils ont utilisé un inhibiteur du complément qui cible spécifiquement les sites d’activation du complément et les lésions des cellules cérébrales. L’inhibition du complément a interrompu le déclin de la fonction des cellules cérébrales et inversé les pertes mentales sur les tâches qui évaluent l’apprentissage spatial et la mémoire, même lorsque l’administration de l’inhibiteur a été retardée jusqu’à deux mois après la blessure.

«L’un des grands avantages de notre approche est que nous n’inhibons pas systématiquement le complément», a déclaré Tomlinson.

« Avec les traitements aigus, ce n’est pas si grave, mais le traitement chronique d’une personne avec un inhibiteur du complément de manière systémique n’est pas optimal parce que le complément fait d’autres choses importantes, allant de la défense de l’hôte au contrôle des mécanismes homéostatiques et régénératifs. »

Jusqu’à présent, les investigations thérapeutiques dans les modèles précliniques se sont concentrées presque entièrement sur les traitements aigus du TBI. Avec ce nouvel aperçu de la pathologie TBI, l’équipe Tomlinson suggère que toutes les phases de la blessure, y compris les points chroniques, peuvent répondre aux traitements thérapeutiques, en particulier ceux impliquant l’inhibition du complément.

Ces résultats sont essentiels, car les interventions de réadaptation sont la seule stratégie de prise en charge du TBI pour améliorer les fonctions cognitives et motrices. De plus, des preuves cumulatives montrent que la réadaptation est susceptible d’accélérer le rétablissement mais pas de modifier les résultats à long terme.

« Cela nous donne une nouvelle façon de percevoir la prise en charge du TBI. En réalité, la seule thérapie pour le moment est la thérapie de rééducation, qui a très peu d’avantages cliniquement. Nous avons constaté que la rééducation et l’inhibition du complément ont des effets additifs », a déclaré Tomlinson.

Pour l’avenir, Tomlinson souhaite approfondir l’approche translationnelle de l’inhibition du complément dans la phase chronique du TBI, au-delà de cette fenêtre de deux mois, et cherche à savoir si le traitement fonctionnera toujours chez la souris s’il est commencé six mois à un an. du TBI initial. De plus, Tomlinson développe des modèles de TBI répétitif et prévoit d’étudier les comportements anxieux et dépressifs en plus de la démence précoce, une préoccupation importante chez les vétérans, les soldats et les athlètes.

Actuellement, plusieurs inhibiteurs du complément sont à divers stades de développement clinique, y compris ceux qui sont spécifiquement ciblés sur les sites de blessure et de maladie. Tomlinson lui-même est cofondateur d’une société qui étudie l’inhibition ciblée du complément, menant au potentiel d’incorporation de l’inhibition du complément dans la clinique.

Ainsi, les études menées dans le laboratoire Tomlinson pourraient avoir des impacts profonds et durables au niveau clinique, où l’inhibition du complément pourrait éventuellement aider les milliers de patients qui souffrent de TBI chaque année.