Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont mené un essai clinique de phase I sur IN-006, un traitement par anticorps monoclonal inhalé (mAb) pour la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière plan
Tous les traitements mAb COVID-19 actuels utilisent un mode d’administration de dosage systémique. Cependant, étant donné que le COVID-19 est principalement une infection des voies respiratoires, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’administration par inhalation d’un mAb muco-piégeant serait plus efficace et plus pratique. Par conséquent, ils ont testé une reformulation du regdanvimab, appelée IN-006, et testé sa sécurité, sa tolérabilité et sa pharmacocinétique (PK). Les chercheurs ont développé IN-006 pour une administration par nébulisation (autrement un traitement COVID-19 intraveineux approuvé) en utilisant un nébuliseur portatif comme traitement inhalé pour COVID-19.
Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) infecte presque exclusivement les cellules épithéliales des voies respiratoires par le côté apical et atteint les voies respiratoires inférieures (LRT) et profondément dans les poumons à partir des voies respiratoires supérieures (URT). Ainsi, les mAb neutralisants doivent atteindre une concentration suffisamment élevée dans la lumière des voies respiratoires pour neutraliser efficacement le SRAS-CoV-2.
Cependant, suite à une administration intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM), les mAb se distribuent mal et lentement du sang aux voies respiratoires. Les thérapies cliniques actuelles utilisent des doses élevées de mAb administrées au début de l’infection par le SRAS-CoV-2, car une distribution retardée dans les poumons limiterait la fenêtre de traitement pour prévenir le COVID-19 sévère.
La nébulisation, en revanche, pourrait plus facilement administrer des médicaments directement dans les poumons. Il est important de noter que l’administration par inhalation peut atteindre des concentrations beaucoup plus élevées de médicaments dans les poumons en quelques minutes, ce qui n’est pas le cas avec l’administration IV ou IM. Un nébuliseur qui génère une large distribution de taille d’aérosol pour délivrer le médicament est probablement la méthode la plus rapide pour atteindre des concentrations élevées et inhibitrices de mAb dans les fluides des voies respiratoires dans les voies respiratoires. La nébulisation permet également l’auto-dosage à domicile, réduisant ainsi la charge sur l’infrastructure de soins de santé par rapport à l’administration systémique.
Étudier le design
Dans la présente étude à double insu et contrôlée par placebo, les chercheurs ont recruté les participants éligibles de manière séquentielle dans trois cohortes, comme suit :
i) la première cohorte a reçu une dose unique de 30 mg,
ii) la seconde cohorte a reçu une seule dose élevée de 90 mg, et
iii) la troisième cohorte a reçu plusieurs doses quotidiennes de 90 mg pendant sept jours.
Ils ont mené cette première étude de pharmacocinétique et d’innocuité à doses croissantes chez l’homme à Melbourne, en Australie. Tout d’abord, ils ont suivi une paire sentinelle, avec un receveur actif et un receveur placebo pendant une période de surveillance de la sécurité de deux jours. Ils sont passés aux cohortes suivantes après avoir examiné les paramètres de sécurité pendant sept jours après le dernier dosage de la cohorte précédente.
Les chercheurs ont examiné 102 adultes, âgés de 18 à 55 ans, avec un indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 32 kg/m2. Ils ne fumaient pas ou fumaient peu et étaient en bonne santé d’après les évaluations cliniques, les antécédents médicaux et l’examen physique. De plus, ils avaient une sérologie négative pour l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), le virus de l’hépatite C (VHC) et les anticorps du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Après avoir recruté les sept premiers participants, l’équipe a modifié le seuil du volume expiratoire forcé en une seconde (FEV1) ≥80 % prédit.
Les chercheurs ont évalué l’innocuité et la tolérabilité de l’IN-006 sur 28 jours en surveillant les événements indésirables liés au traitement (TEAE). Pendant qu’ils mesuraient les signes vitaux et le FEV de chaque participant1 avant et 15 à 30 minutes après la fin de la nébulisation, ils ont également analysé leur électrocardiogramme (ECG), leurs analyses de sang et leurs résultats d’examen physique. Les chercheurs ont préparé un calendrier de randomisation et de mise en aveugle à l’aide du logiciel SAS (Statistical Analysis System), en veillant à ce que chaque paire sentinelle ait une affectation active et une affectation placebo ; de plus, le ratio d’affectation actif/placebo dans chaque cohorte était de 3:1.
Ils ont demandé aux participants d’inspirer par l’embout buccal du nébuliseur et d’expirer par le nez, en alternant le prélèvement de liquide nasal entre les narines gauche et droite. L’équipe a rapporté des concentrations nasales d’IN-006 par gramme de liquide nasal, approximées en ng/mL. Au cours des analyses statistiques, les chercheurs ont inclus tous les participants randomisés ayant reçu une dose du médicament à l’étude pour l’analyse de l’innocuité. Cependant, pour l’analyse PK, ils ont utilisé les données de tous les participants ayant reçu une dose d’IN-006.
Résultats de l’étude
La population finale de l’étude comprenait 23 participants assignés séquentiellement à l’une des trois cohortes, avec la première randomisation le 22 septembre 2021 et le dernier suivi le 29 décembre 2021. À la fin de la durée de l’étude, les 23 participants avaient reçu soit IN-006 soit un placebo.
En ce qui concerne les EIAT, six des 11 bénéficiaires de l’IN-006 et deux des quatre bénéficiaires du placebo ont présenté au moins un EIAT, soit 53,3 % des participants des cohortes à dose unique ascendante (SAD). Les auteurs ont noté que les EIAT les plus fréquemment signalés chez les participants de la cohorte SAD recevant l’IN-006 étaient les maux de tête et les douleurs oropharyngées, chacun ressenti par deux des 11 participants (18,2 %). En fait, 11,8 % des bénéficiaires de l’IN-006 dans les trois cohortes ont éprouvé des maux de tête et des douleurs oropharyngées.
Sur les 15 récipients à faible dose d’IN-006 (30 mg), 20 % des participants ont présenté au moins un EIAT considéré comme lié au médicament à l’étude, qui était léger et s’est résolu rapidement. Toujours dans la cohorte à doses multiples, quatre des six participants (66,7 %) ont subi au moins un EIAT, tandis que les bénéficiaires du placebo n’en ont subi aucun. Deux des six participants ont signalé le plus souvent de légers étourdissements. Dans les cohortes à dose unique et à doses multiples, aucun EIAT grave n’a entraîné l’arrêt du médicament à l’étude. De plus, il n’y avait pas de signaux de sécurité inattendus.
De plus, le traitement inhalé était facilement auto-administré par les participants en quelques minutes et avec des effets secondaires minimes. Les auteurs ont noté que l’IN006 se déposait dans les voies nasales au-dessus de sa concentration inhibitrice semi-maximale (IC50) pendant 22 à 24 heures après l’administration, après expiration des poumons. Cette découverte indique que le pic d’exposition à l’IN-006 s’est produit peu de temps après l’administration et soutient fortement son schéma posologique une fois par jour.
conclusion
L’étude actuelle a montré que l’administration par inhalation d’IN-006 était sûre et bien tolérée chez les participants en bonne santé à des doses uniques de 30 mg et 90 mg et à sept doses quotidiennes de 90 mg. La nébulisation a élevé les niveaux d’IN-006 de plusieurs ordres de grandeur au-dessus du CI50 des variantes du SARS-CoV-2 en 30 minutes. De plus, sa concentration sérique a continué d’augmenter pendant des jours après l’administration, ce qui signifie qu’elle a duré pendant une période prolongée dans les poumons.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
