L’obésité abdominale déclenche une tempête de cytokines

Une étude récente publiée dans la revue PNAS rapporte que l’obésité abdominale est associée à des réponses inflammatoires excessives et à un risque accru de mortalité chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

Étude: Obésité en forme de pomme : un terrain à risque pour la gravité accélérée par les cytokines dans le COVID-19.​​​​​ Crédit d’image : fongbeerredhot / Shutterstock.com

Arrière-plan

Le COVID-19, qui est causé par une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), est une maladie multifactorielle. La production excessive de cytokines et l’hyperinflammation sont considérées comme les principales caractéristiques du COVID-19 sévère.

En plus de l’augmentation de l’âge, diverses comorbidités, notamment l’hypertension, le diabète, les maladies rénales chroniques et l’obésité, augmentent le risque de COVID-19 grave, d’hospitalisation et de mortalité. Au Japon, la présence d’obésité abdominale, définie comme une obésité dominée par le tissu adipeux viscéral, est associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de COVID-19.

À propos de l’étude

Dans l’étude actuelle, les scientifiques comparent les résultats du COVID-19 entre les patients japonais avec et sans obésité abdominale. À cette fin, l’imagerie par tomodensitométrie (TDM) abdominale a été utilisée pour quantifier les zones graisseuses dans l’abdomen et les tissus sous-cutanés et corréler ces valeurs à la gravité et aux résultats du COVID-19.

Les chercheurs ont également étudié les caractéristiques du COVID-19 dans deux modèles de souris obèses. Ces modèles incluaient des souris ob/ob, qui ont un défaut génétique dans leur ligand de la leptine, tandis que les souris db/db ont un dysfonctionnement génétique du récepteur de la leptine. Par rapport aux souris db/db, les souris ob/ob présentent des poids de tissu adipeux hépatique et périrénal plus élevés, indiquant ainsi que ce modèle peut être utilisé pour ressembler à l’obésité à dominante de tissu adipeux viscéral (TVA).

Observations importantes

L’accumulation accrue de TVA s’est avérée être un facteur de risque indépendant de mortalité par COVID-19, même lorsque d’autres facteurs tels que la vieillesse, des antécédents d’infarctus et une maladie rénale chronique (CKD) étaient également présents. Les patients atteints d’obésité dominée par la TVA, qui peut autrement être décrite comme une obésité abdominale, étaient également significativement plus sensibles au COVID-19 sévère et à la mortalité par rapport à ceux ayant un indice de masse corporelle (IMC) élevé ou une obésité dominée par le tissu adipeux sous-cutané (SAT) .

L’augmentation du tissu adipeux était également faiblement associée aux taux de protéine liée au C (CRP), de D-dimères et de ferritine aux stades précoce et maximal de la maladie. La concentration plus élevée de macrophages et d’adipocytes dans le VAT a également entraîné une réponse hyperinflammatoire et, par conséquent, de moins bons résultats cliniques, en particulier chez les jeunes patients.

Le in vivo des expériences ont révélé que l’exposition au SRAS-CoV-2 augmente le risque de mortalité chez les souris ob/ob, alors que toutes les souris db/db et témoins ont survécu. Notamment, les souris ob/ob présentaient également un nombre relativement plus élevé de cellules SARS-CoV-2-positives dans les alvéoles par rapport aux souris db/db et témoins ; cependant, les cellules SARS-CoV-2-positives dans les bronches étaient comparables entre chaque groupe.

Une susceptibilité plus élevée à la mortalité liée au SRAS-CoV-2 a également été observée chez les souris nourries avec un régime riche en graisses (HFD) par rapport à celle des souris nourries avec un régime gras normal (NFD). Les souris nourries au HFD ont également présenté des résultats immunopathologiques similaires à ceux observés chez les souris ob/ob souffrant d’obésité abdominale.

Un niveau élevé d’inflammation et de lésions pulmonaires aiguës a été observé chez les souris nourries au HFD et les souris ob/ob. En revanche, les souris atteintes d’obésité dominée par la SAT ont présenté une inflammation localisée et des lésions pulmonaires atténuées lors de l’exposition au SRAS-CoV-2, indiquant ainsi des résultats favorables au COVID-19.

Une proportion accrue de macrophages pulmonaires positifs pour l’antigène SARS-CoV-2 a été observée chez les souris souffrant d’obésité abdominale. L’analyse au microscope électronique a identifié des particules virales perturbées dans ces macrophages. Une analyse plus approfondie a révélé une réponse à l’interféron de type I/II régulée à la hausse et un niveau d’interleukine-6 ​​(IL-6) dans les poumons de souris souffrant d’obésité abdominale.

L’analyse de séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) a identifié un enrichissement des voies liées à l’inflammation dans les poumons de souris souffrant d’obésité abdominale. Ceux-ci comprenaient l’interaction cytokine-récepteur de cytokine, la signalisation du facteur de nécrose tumorale (TNF), la signalisation des chimiokines et les voies des récepteurs de type liaison aux nucléotides et oligomérisation (NOD).

Ces observations indiquent collectivement que les macrophages pulmonaires porteurs d’antigènes viraux circulent de manière systémique et induisent des réponses inflammatoires chez les souris souffrant d’obésité abdominale. Une inflammation accrue caractérisée par une tempête de cytokines pourrait être responsable d’une mortalité plus élevée chez les souris infectées par le SRAS-CoV-2 atteintes d’obésité abdominale.

Le traitement de ces souris avec des anticorps ciblant les récepteurs de l’IL-6 a révélé une réduction significative des taux de mortalité, ce qui confirme davantage l’association entre une production accrue de cytokines et un risque de mortalité plus élevé.

Modification du tissu adipeux

L’étude actuelle a exploré la mesure dans laquelle l’obésité influence les résultats du COVID-19 chez les souris traitées avec de la leptine avant l’exposition virale. À cette fin, la réduction du poids corporel induite par la leptine a entraîné une amélioration des taux de survie après infection chez des souris souffrant d’obésité abdominale.

L’administration prophylactique de leptine a également entraîné une réduction des macrophages pulmonaires inflammatoires, de la charge d’ARN viral, de la production d’IL-6, de la réponse à l’interféron et du poids du tissu adipeux chez ces souris. Une atténuation des voies liées à l’inflammation et une amélioration de la fonction lysosomale des macrophages alvéolaires ont été observées chez les souris ayant reçu de la leptine préventive.

Ainsi, une accumulation excessive de tissu adipeux dans l’abdomen est associée à une clairance virale retardée, à une activation des macrophages inflammatoires et à la production de cytokines, et à une mortalité accrue chez les souris infectées par le SRAS-CoV-2.

Importance de l’étude

Les résultats de l’étude indiquent que l’obésité abdominale est un facteur de risque majeur pour le COVID-19, car elle peut augmenter considérablement le risque de tempête de cytokines et de mortalité chez les patients infectés par le SRAS-CoV-2. Sur la base de ces résultats, les patients COVID-19 souffrant d’obésité abdominale pourraient bénéficier de thérapies supprimant les cytokines au cours de l’évolution de la maladie.