L'obésité modifie l'expression d'ACE2 et de TMPRSS2 chez la souris: implications pour COVID-19

Les chercheurs qui étudient les jeunes souris obèses ont découvert que l'expression de l'ACE2, un récepteur dans les cellules hôtes qui se lie au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), est plus élevée dans les poumons et la trachée des souris obèses. Cette découverte pourrait en partie expliquer pourquoi l'obésité est un facteur de risque élevé pour le COVID-19.

Avec la propagation continue du COVID-19 causée par le virus SRAS-CoV-2, plusieurs études ont mis en évidence les facteurs de risque de gravité de la maladie et de décès. L'un de ces facteurs est l'obésité.

La manière exacte dont l'obésité affecte la progression de la maladie est toujours contestée, des études suggérant une modification de la fonction pulmonaire due à l'obésité, à la santé vasculaire ou à une modification du système immunitaire.

Le virus SARS-CoV-2 infecte les cellules hôtes en se liant à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) à la surface de la cellule hôte. On pense que cela est facilité par l'expression de la sérine protéase TMPRSS2 par la cellule hôte, qui clive la protéine de pointe pour l'entrée. ACE2 et TMPRSS2 sont tous deux exprimés dans différents types de cellules chez l'homme, comme le cœur, les poumons, les reins et le foie.

Étant donné que le virus affecte principalement le système respiratoire, on pense que la voie principale du virus passe par les voies respiratoires.

Dans une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv* en octobre 2020, des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins ont émis l'hypothèse que l'obésité modifiait l'expression de l'ACE2 et du TMPRSS2 dans les voies respiratoires inférieures, ce qui pourrait augmenter le risque de développer le COVID-19. En outre, ils ont également étudié les souris mâles et femelles pour comprendre les différences de gravité et de mortalité du COVID-19 entre les sexes.

Les souris obèses montrent une expression ACE2 élevée

Les chercheurs ont testé leur hypothèse sur des souris obèses. Ils ont nourri des souris mâles et femelles avec un régime riche en graisses, 60% de leurs calories provenant des graisses. Après cinq mois de ce régime, les souris ont pris beaucoup de poids et de graisse.

Ils ont récolté le poumon, la trachée et l'œsophage de souris euthanasiées et ont isolé l'ARN de ces organes. En utilisant la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR), ils ont testé les niveaux d'ACE2 et de TMPRSS2.

Les tests PCR en temps réel ont montré une expression plus élevée d'ACE2 dans les poumons et la trachée des souris mâles obèses par rapport à celle des souris maigres, qui ont servi de contrôle. En revanche, TMPRSS2 a été réduit dans la trachée des souris obèses. Il n'y avait aucune différence dans l'expression de l'ACE2 dans l'œsophage des souris obèses et maigres.

Cependant, chez les souris femelles obèses, il y avait une expression ACE2 réduite chez les souris obèses par rapport à celle des souris maigres. L'expression de TMPRSS2 était significativement réduite dans les poumons et augmentée dans la trachée des femmes obèses.

Il y avait également des différences dans l'expression chez les souris mâles et femelles. Chez les souris maigres, les femelles avaient une expression d'ACE2 plus élevée dans les poumons et l'œsophage que les mâles. Les femelles avaient une expression TMPRSS2 plus élevée dans les poumons et une expression plus faible dans la trachée par rapport aux mâles maigres. Il n'y avait aucune différence dans l'expression de TMPRSS2 dans l'œsophage des souris maigres.

Chez les souris obèses, les mâles avaient une expression plus élevée d'ACE2 dans la trachée et de TMPRSS2 dans les poumons que les femelles, tandis que les femelles avaient une expression plus élevée de TMPRSS2 dans la trachée.

Une expression modifiée d'ACE2 pourrait augmenter le risque de COVID-19

Les patients atteints de COVID-19 présentant des symptômes sévères ont une charge virale plus élevée dans les voies respiratoires, et on pense que les niveaux d'ACE2 et de TMPRSS2 jouent un rôle dans les charges virales.

Une méta-analyse de 75 études publiées dans plus de dix pays d'Asie, d'Europe et des Amériques a révélé que l'obésité était l'un des facteurs de risque les plus élevés pour le diagnostic du COVID-19, l'hospitalisation et un risque de décès 48% plus élevé. Les hommes semblent avoir une mortalité d'environ 2,5% plus élevée que les femmes.

L'expression plus élevée d'ACE2 chez la trachée de souris mâles obèses par rapport aux souris et femelles maigres pourrait expliquer le risque plus élevé pour les mâles obèses. Bien que les hommes obèses aient une expression de TMPRSS2 plus faible, le virus peut utiliser d'autres protéases cellulaires pour pénétrer dans la cellule hôte.

Les auteurs notent certaines limites de l'étude. Ils ont quantifié l'expression d'ACE2 et de TMPRSS2 à partir d'ARN en vrac provenant de tissus entiers. Ainsi, ils n'ont pas identifié les cellules sources pour leur expression.

De plus, les souris utilisées dans l'étude n'avaient que six mois, ce qui correspondrait à de jeunes humains. Cependant, il a été constaté que la mortalité due au COVID-19 est significativement plus élevée chez les personnes âgées. Par conséquent, des investigations supplémentaires sur des souris plus âgées sont nécessaires pour tester comment l'âge affecte l'expression de ACE2 et TMPRSS2.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.