Certaines anomalies génétiques héréditaires provoquent une réponse immunitaire exagérée qui peut être mortelle. Grâce à l’outil d’édition génétique CRISPR-Cas9, ces défauts peuvent être corrigés, normalisant ainsi la réponse immunitaire, comme le rapportent désormais les chercheurs dirigés par Klaus Rajewsky du Centre Max Delbrück dans « Immunologie scientifique« .
La lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (FHL) est une maladie rare du système immunitaire qui survient généralement chez les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 18 mois. La maladie est grave et entraîne un taux de mortalité élevé. Elle est causée par diverses mutations génétiques qui empêchent les cellules T cytotoxiques de fonctionner normalement. Il s’agit d’un groupe de cellules immunitaires qui tuent les cellules infectées par un virus ou les cellules autrement altérées. Si un enfant atteint de FHL contracte un virus – comme le virus d’Epstein-Barr (EBV), mais aussi d’autres virus – les cellules T cytotoxiques ne peuvent pas éliminer les cellules infectées. Au lieu de cela, la réponse immunitaire devient incontrôlable. Cela conduit à une tempête de cytokines et à une réaction inflammatoire excessive qui affecte l’ensemble de l’organisme.
« Les médecins traitent le FHL en combinant chimiothérapie, immunosuppression et greffe de moelle osseuse, mais de nombreux enfants meurent encore de la maladie », explique le professeur Klaus Rajewsky, qui dirige le laboratoire de régulation immunitaire et de cancer du centre Max Delbrück. Lui et son équipe ont donc développé une nouvelle stratégie thérapeutique. Grâce à l’outil d’édition génétique CRISPR-Cas9, les chercheurs ont réussi à réparer les cellules T défectueuses de souris et de deux nourrissons gravement malades. Les cellules T cytotoxiques réparées ont ensuite fonctionné normalement, les souris se remettant de la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Rajewsky et son équipe ont publié leurs conclusions dans la revue « Immunologie scientifique« .
La stratégie de réparation génétique fonctionne chez la souris
Le point de départ de l’étude était des souris chez lesquelles l’équipe pouvait imiter les infections à EBV. Chez ces animaux, les chercheurs ont modifié un gène appelé perforine de sorte que sa fonction soit complètement perdue ou gravement compromise – une anomalie génétique courante chez les patients atteints de FHL. Lorsqu’ils ont ensuite provoqué une condition ressemblant à une infection par l’EBV, les cellules B affectées se sont multipliées de manière incontrôlable parce que les cellules T cytotoxiques défectueuses étaient incapables de les éliminer. En conséquence, la réponse immunitaire s’est accélérée et les souris ont développé une lymphohistiocytose hémophagocytaire.
L’équipe a ensuite collecté des cellules souches T mémoire – c’est-à-dire des cellules T à longue durée de vie à partir desquelles les cellules T cytotoxiques actives peuvent mûrir – à partir du sang des souris. Les chercheurs ont utilisé l’outil d’édition de gènes CRISPR-Cas9 pour réparer le gène de perforine défectueux dans les cellules T mémoire, puis ont réinjecté les cellules corrigées aux souris. La réponse immunitaire des animaux s’est calmée et leurs symptômes ont disparu.
La durée de la protection est incertaine
Le premier auteur de l’article, le Dr Xun Li, a utilisé des échantillons de sang provenant de deux nourrissons malades pour vérifier si la stratégie fonctionnait également chez les humains. L’un avait un gène perforine défectueux, l’autre un gène défectueux différent.
Notre technique de réparation génétique est plus précise que les méthodes précédentes et les cellules T restent pratiquement inchangées après avoir subi une édition génétique. C’était également fascinant de voir avec quelle efficacité les cellules T mémoire pouvaient être multipliées et réparées, même à partir d’une petite quantité de sang. »
Dr Xun Li, premier auteur
Des expériences de culture cellulaire ont montré que les cellules T mémoire réparées des nourrissons étaient capables d’une réponse cellulaire T cytotoxique normale.
Cela signifie que le mécanisme thérapeutique fonctionne en principe. Mais avant que les patients puissent bénéficier de cette découverte, l’équipe doit d’abord résoudre les questions ouvertes et tester le concept de traitement dans le cadre d’essais cliniques. « On ne sait toujours pas exactement combien de temps dure l’effet protecteur », explique le Dr Christine Kocks, scientifique de l’équipe de Rajewsky. « Étant donné que les cellules souches T mémoire restent longtemps dans l’organisme, nous espérons que la thérapie fournira une protection à long terme, voire permanente. Il est également concevable que les patients puissent être traités encore et encore avec leurs cellules T réparées. »
La procédure est peu invasive, car seule une petite quantité de sang est nécessaire et les souris n’ont nécessité aucun traitement préparatoire – contrairement, par exemple, à une greffe de moelle osseuse. « Nous espérons sincèrement que notre mécanisme d’action constituera une avancée majeure dans le traitement du FHL », déclare Rajewsky, « soit pour gagner plus de temps pour une greffe de moelle osseuse réussie, soit même en tant que traitement lui-même ».
