Couramment utilisée en médecine comme anesthésique, la kétamine est aussi de plus en plus prescrite pour soulager les symptômes dépressifs. Ce médicament psychotrope d’action très rapide est particulièrement indiqué pour le traitement des patients résistants aux antidépresseurs conventionnels. Cependant, sa prescription a fait débat : certains pensent qu’il présente un fort risque addictif. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE) a étudié cela en administrant le médicament à des souris. Bien qu’il déclenche une augmentation de la dopamine dans leur cerveau – comme toutes les drogues – il inhibe également un récepteur spécifique qui empêche la progression vers la dépendance. Ces résultats sont à retrouver dans la revue La nature.
Découverte en 1962 par le chimiste américain Calvin Lee Stevens, la kétamine est une drogue de synthèse dérivée de la phencyclidine aux propriétés anesthésiantes puissantes. Il est couramment utilisé en médecine humaine et vétérinaire, en particulier pour le soulagement de la douleur et la sédation brève. Il est également utilisé illicitement à des fins récréatives, son effet dissociatif induisant une perception altérée de la réalité.
Depuis une dizaine d’années, la kétamine est également prescrite pour traiter les symptômes dépressifs des personnes résistantes aux traitements conventionnels. Son action a l’avantage d’être très rapide : son effet se fait sentir quelques heures après la première prise, alors que les antidépresseurs traditionnels mettent plusieurs semaines à agir. Bien que sa prescription augmente pour ce type de traitement, cette substance fait encore largement débat au sein de la communauté scientifique.
»Certaines personnes pensent que la kétamine présente un fort risque addictif si elle est prise pendant une longue période, d’autres non. Tout l’intérêt de notre recherche était d’essayer d’apporter des éléments de réponse », explique Christian Lüscher, professeur ordinaire au Département des neurosciences fondamentales de la Faculté de médecine de l’UNIGE et spécialiste des mécanismes sous-jacents à l’addiction.
Addiction vs dépendance
L’addiction est définie comme l’usage compulsif d’une substance malgré ses conséquences négatives (trouble du comportement). La dépendance, quant à elle, se caractérise par l’apparition d’un ou plusieurs symptômes de sevrage à l’arrêt brutal de la consommation (trouble physiologique). La dépendance, dont les manifestations physiques sont très variables selon les drogues, touche tout le monde. La dépendance, en revanche, ne touche qu’une minorité de personnes et n’est pas causée par toutes les drogues.
Dans le cas de la cocaïne, par exemple, seuls 20 % des usagers deviennent dépendants, même après une exposition prolongée. Pour les opiacés, le taux est de 30 %. Dans ses travaux récents, l’équipe de Christian Lüscher a cherché à évaluer le risque d’addiction à la kétamine.
Courte stimulation du système de récompense
Les chercheurs de l’UNIGE ont utilisé un dispositif permettant à des souris de s’auto-administrer des doses de kétamine.
Les médicaments stimulent intensément le système de récompense dans le cerveau, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de dopamine. La première étape a été d’observer si ce mécanisme était également à l’œuvre lors de la prise de kétamine. »
Yue Li, Postdoctorante, Département des neurosciences fondamentales, Faculté de médecine de l’UNIGE
Les scientifiques ont découvert que le niveau de dopamine – également connue sous le nom de « molécule du plaisir » – augmentait à chaque dose et induisait un renforcement positif chez les souris, ce qui les motivait à répéter l’auto-administration. »Cependant, contrairement à la cocaïne, par exemple, nous avons constaté que le niveau de dopamine diminuait très rapidement après la prise de la drogue », explique Yue Li.
Un médicament qui ne laisse pas sa « marque »
L’équipe de recherche a voulu comprendre ce phénomène. Ils ont découvert que la kétamine déclenchait une augmentation de la dopamine en inhibant une molécule appelée récepteur NMDA dans le centre de récompense du cerveau des rongeurs. La dopamine se lie alors à un autre récepteur (appelé récepteur D2) qui agit comme un frein rapide à l’augmentation de la dopamine. Les chercheurs ont également confirmé que l’action du récepteur NMDA est nécessaire pour modifier la communication entre les cellules nerveuses qui sous-tendent le changement de comportement menant à la dépendance. L’inhibition par la kétamine du récepteur NMDA rend cette modification impossible.
»La conséquence de cette double action de la kétamine est qu’elle n’induit pas la plasticité synaptique que font les drogues addictives et qui persiste dans le cerveau après que la substance s’est dissipée. C’est cette mémorisation du produit dans le système de récompense – absente dans le cas de la kétamine – qui entraîne la répétition de la consommation, explique Christian Lüscher. Ainsi, le risque addictif de la kétamine semble nul chez les rongeurs. Est-ce aussi le cas chez l’homme ? Ce risque pourrait-il varier selon les individus ? Notre étude fournit un cadre solide pour débattre de l’accès à son usage thérapeutique », conclut Christian Lüscher.
