Dans une étude récente publiée dans Nature Communications, un groupe de chercheurs a évalué le CSX-1004, un anticorps monoclonal (mAb), pour son efficacité à inverser une surdose de fentanyl sur la base de sa forte affinité pour le fentanyl, de résultats positifs sur des modèles animaux et de son profil pharmacocinétique sûr, le positionnant comme une solution potentielle dans la crise des opioïdes.
Arrière-plan
La crise des opioïdes aux États-Unis s’est aggravée avec les décès liés aux opioïdes, en grande partie dus au fentanyl illicite et à ses analogues, atteignant 74 808 en un an, soit 90 % des décès liés aux opioïdes. La capacité du fentanyl à pénétrer rapidement dans les sites récepteurs des opioïdes mu, associée à sa puissance élevée, explique pourquoi le fentanyl est plus susceptible à l’abus.
La naloxone est actuellement utilisée comme antidote en cas de surdose d’opioïdes, bien que son application ne soit pas étendue aux mesures prophylactiques ; de plus, ses effets ne durent pas longtemps. Le problème se manifeste par des surdoses de fentanyl, notamment dans les cas de WCS. De plus, la plupart des cas de surdosage surviennent seuls et la naloxone n’est donc pas administrée à temps. Par conséquent, il est urgent de mener davantage de recherches menant au développement de traitements puissants et durables dans ce domaine.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, tous les protocoles de recherche ont été approuvés par les comités institutionnels respectifs de protection et d’utilisation des animaux (IACUC), dans le respect des réglementations éthiques. Des expériences sur des souris du Scripps Research Institute visant à tester l’efficacité du CSX-1004 contre le fentanyl ont été réalisées sur un Swiss Webster âgé de six à huit semaines.
Une étude toxicologique sur les rats menée à l’Institut de recherche technologique de l’Illinois, conformément aux principes des bonnes pratiques de laboratoire, a utilisé un nombre égal de rats Sprague Dawley mâles et femelles pour vérifier la sécurité et la pharmacocinétique du CSX-1004. Des études sur des primates non humains (PSN) impliquant des singes écureuils ont été menées à l’hôpital McLean pour évaluer l’efficacité translationnelle du CSX-1004 contre le fentanyl et sa sélectivité envers d’autres opioïdes.
Pour les tests de résonance plasmonique de surface (SPR), divers dérivés du fentanyl et peptides opioïdes provenaient de Cayman Chemical ou de Sigma Millipore. Des composés tels que le chlorhydrate de fentanyl, le carfentanil et le chlorhydrate de naloxone sont fabriqués dans une solution saline tamponnée au phosphate dans des études sur des souris. Dans diverses études animales, le CSX-1004 provenait soit de KBI Biopharma, soit d’une fabrication interne. Pour les études sur les PSN, les opioïdes ont été fournis par le programme d’approvisionnement en médicaments du National Institute on Drug Abuse (NIDA)/National Institute of Health (NIH), et le CSX-1004 a été fourni par Cessation Therapeutics.
Les tests de liaison directe au SPR ont été réalisés à l’aide d’un instrument Biacore S200, tandis que les tests compétitifs ont utilisé un instrument Biacore 3000, impliquant tous deux des procédures détaillées pour mesurer la cinétique de liaison du CSX-1004 aux dérivés du fentanyl. Des souris femelles Swiss Webster ont été utilisées dans des études examinant l’inversion de l’antinociception du fentanyl et de la dépression respiratoire. Les études sur les PSN ont utilisé des singes écureuils adultes pour les études sur la respiration. Ils ont été menés dans un pléthysmographe corps entier sur mesure avec diverses phases expérimentales pour évaluer les effets du CSX-1004 et d’autres opioïdes.
L’analyse des données et les statistiques ont été réalisées à l’aide d’une conception intra-sujet, permettant à chaque sujet de lui servir de contrôle. Divers outils logiciels, notamment GraphPad Prism et PKAnalix, ont été utilisés pour l’analyse des données, garantissant ainsi une évaluation complète des résultats.
Résultats de l’étude
CSX-1004, un mAb IgG1λ entièrement humain, a été développé grâce à un processus impliquant l’immunisation d’OmniRat avec un vaccin conjugué opioïde et le tri ultérieur des cellules B avec des sondes d’affinité opioïde. Le profil de liaison aux opioïdes de l’anticorps a été déterminé à l’aide de SPR, révélant une affinité élevée pour une large gamme d’analogues du fentanyl (AF). CSX-1004 a démontré une flexibilité notable dans la liaison à travers diverses modifications aux positions R1, R2 et R3 des FA. Cependant, les modifications aux positions R4, R5 et R6 ont entraîné une diminution de l’affinité, certaines substitutions abolissant presque entièrement la liaison.
Dans les modèles murins, le CSX-1004 a efficacement inversé l’antinociception induite par le fentanyl et atténué de manière significative la dépression respiratoire provoquée par le carfentanil, un analogue plus puissant que le fentanyl. L’effet d’inversion a été rapide et soutenu, démontrant le potentiel du CSX-1004 en tant que traitement en cas de surdose d’opioïdes. De plus, l’anticorps s’est avéré se lier au fentanyl dans le sérum de souris traité, indiquant une forte corrélation entre la concentration d’anticorps et la liaison au fentanyl.
Le profil d’innocuité et de pharmacocinétique (PK) du CSX-1004 a été évalué dans un modèle de rongeur conformément aux normes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL). Les rats ayant reçu différentes doses d’anticorps n’ont présenté aucun effet indésirable significatif et les paramètres pharmacocinétiques étaient cohérents tout au long de l’étude. De plus, un test de réactivité croisée tissulaire (TCR) in vitro n’a révélé aucune liaison significative du CSX-1004 à une gamme de tissus humains normaux, ce qui suggère un profil d’innocuité favorable. Le profil pharmacocinétique chez le singe reflète celui du rat, avec une demi-vie d’élimination légèrement plus longue.
Dans un modèle NHP, le CSX-1004 a démontré sa capacité à fournir une protection pendant plusieurs semaines contre la dépression respiratoire induite par le fentanyl. L’anticorps a considérablement aplati la courbe dose-réponse du fentanyl, indiquant un changement marqué dans la puissance et une efficacité prolongée. L’effet dépendait à la fois de la dose et du temps, la dose la plus élevée montrant un impact soutenu sur plusieurs semaines.
La spécificité du CSX-1004 a été davantage mise en évidence dans des études impliquant d’autres opioïdes. Bien que l’anticorps ait effectivement réduit la puissance du fentanyl dans divers tests, il n’a pas affecté les courbes dose-réponse des opioïdes non fentanyl comme l’alfentanil, l’oxycodone et la morphine. Cette sélectivité s’aligne sur le profil de liaison prédit in vitro de l’anticorps.
De plus, le CSX-1004 seul n’a pas eu d’impact sur la respiration normale, renforçant ainsi son potentiel en tant que traitement ciblé contre une surdose de fentanyl sans affecter l’efficacité des autres opioïdes. Ces résultats soulignent le potentiel du CSX-1004 en tant que nouvelle stratégie thérapeutique dans la lutte contre les surdoses d’opioïdes, en particulier celles impliquant le fentanyl et ses puissants analogues.
