Une feuille vasculaire nanomatrice 3D révolutionnaire à trois couches qui possède de multiples caractéristiques de l’athérosclérose a été appliquée pour développer un test fonctionnel à haut débit de médicaments candidats pour traiter cette maladie, rapportent des chercheurs de l’Université d’Alabama à Birmingham dans la revue Biomatériaux.
Les modèles actuels d’athérosclérose in vitro présentent des limites importantes, notamment l’absence d’architecture vasculaire à trois couches et des caractéristiques athéroscléreuses limitées. De plus, aucun modèle d’athérosclérose 3D évolutif n’est disponible pour l’évaluation de traitements potentiels via des tests à haut débit.
Ho-Wook Jun, Ph.D., professeur au département UAB de génie biomédical et auteur correspondant
Maladie cardiovasculaire -; principalement causée par l’athérosclérose – ; est la principale cause de décès aux États-Unis. Dans le développement de thérapies efficaces contre l’athérosclérose, des modèles in vitro sont couramment utilisés pour évaluer l’efficacité et la sécurité de nouveaux traitements avant de procéder à des études in vivo et cliniques complexes.
Récemment, la loi 2.0 sur la modernisation de la Food and Drug Agency des États-Unis a autorisé l’utilisation de modèles alternatifs autres que les animaux pour tester des médicaments avant de passer aux essais sur l’homme. Ce changement transformateur dans la réglementation constitue une force motrice, inspirant la recherche de modèles in vitro avancés, tels que des tests cellulaires et des modèles basés sur des organoïdes ou de l’intelligence artificielle, capables de remplacer ou de réduire l’utilisation d’animaux pour évaluer l’efficacité et la sécurité des médicaments. . L’objectif est d’accélérer la progression de la recherche préclinique vers les essais cliniques sur l’homme via un processus de développement de médicaments plus efficace et plus rentable.
La nouvelle feuille vasculaire nanomatrice 3D in vitro à trois couches présentant de multiples caractéristiques critiques de l’athérosclérose, ou VSA, comprend le dysfonctionnement des cellules endothéliales, le recrutement de monocytes, la présence de macrophages, le remodelage de la matrice extracellulaire, la transition phénotypique des cellules musculaires lisses, la sécrétion de cytokines inflammatoires, les cellules spumeuses. et l’initiation de la calcification. Le VSA fournit ainsi un environnement imitant l’athérosclérose humaine pour l’évaluation des médicaments.
Les trois couches de la structure de la feuille vasculaire robuste, ou VS, sont composées de : 1) des cellules endothéliales aortiques humaines, 2) des cellules musculaires lisses aortiques humaines et 3) des couches de fibroblastes adventitifs aortiques humains. Ceux-ci imitent la structure en couches de la paroi vasculaire native, qui, de l’intérieur vers l’extérieur, est composée de tissus de la tunique intima, de la tunique moyenne et de l’adventice. Les chercheurs ont créé les multi-fonctionnalités critiques de l’athérosclérose en ajoutant des monocytes et diverses cytokines pro-athéroscléreuses, des facteurs de stimulation des colonies et des lipoprotéines de basse densité oxydées pour stimuler l’athérogenèse sur la feuille vasculaire nanomatrice en couches 3D.
Le co-premier auteur Jun Chen, Ph.D., et ses collègues ont utilisé ce système VSA pour créer des analyses fonctionnelles à haut débit en fabriquant plusieurs VSA dans des plaques à 48 puits. Les VSA ont été soumis à des traitements médicamenteux, puis caractérisés de manière approfondie, en mettant l’accent sur l’évaluation des cellules spumeuses, de l’inflammation et des gènes associés à l’athérosclérose.
Des tests fonctionnels à haut débit ont été validés à l’aide de deux médicaments classiques contre l’athérosclérose, la rosuvastatine et le sirolimus, et ont été utilisés pour évaluer deux candidats médicaments, la curcumine et la colchicine, ainsi qu’un candidat potentiel de thérapie génique, les liposomes chargés de microARN-146a, pour le traitement de l’athérosclérose. Les chercheurs ont découvert que les VSA reproduisaient un certain nombre de résultats observés par d’autres lors de tests in vivo de ces traitements. « La haute efficacité et l’évolutivité des tests fonctionnels évalués par VSA devraient faciliter la découverte et le développement de médicaments pour l’athérosclérose », a déclaré Chen.
« Notre étude vise à démontrer l’utilisation des VSA comme moyen rentable et efficace d’étudier l’efficacité thérapeutique », a déclaré Jun. « Les VSA offrent une méthodologie à haut débit et permettent un nombre relativement important de répétitions biologiques, ce qui les rend également idéales pour la recherche mécaniste. Par exemple, les VSA peuvent être personnalisées pour induire l’athérosclérose sur des structures à une, deux ou trois couches, qui fournit des informations sur l’effet de couches discrètes sur l’athérogenèse, en particulier la couche de fibroblastes. En outre, les feuilles vasculaires peuvent être mises à l’échelle pour développer des analyses à haut débit pour les tests de sécurité des médicaments, aidant ainsi à déterminer les paramètres pharmacologiques et toxicologiques à utiliser dans des modèles animaux.
Endomimetics, LLC, basée à Birmingham, a obtenu une licence pour la nouvelle technologie de modèle d’athérosclérose en feuille vasculaire nanomatrice 3D à trois couches par l’intermédiaire de l’Institut Bill L. Harbert de l’UAB pour l’innovation et l’entrepreneuriat, qui gère la propriété intellectuelle de l’université.
« Le marché des médicaments contre l’athérosclérose constitue un segment important et en pleine croissance de l’industrie pharmaceutique », a déclaré Joseph Garner, Ph.D., PDG d’Endomimetics. « Ce marché connaît une croissance significative en raison de la prévalence croissante des maladies cardiovasculaires, des progrès de la recherche pharmaceutique et du développement de traitements innovants contre l’athérosclérose. D’ici 2032, ce marché devrait atteindre 26,9 milliards de dollars avec un taux de croissance annuel composé de 2,8 % de 2023 à 2023. 2032. L’Amérique du Nord détient actuellement la part de marché dominante, soit plus de 41 pour cent.
Brigitta Brott, MD, co-auteur et cardiologue interventionnel et professeur à la Division des maladies cardiovasculaires du Département de médecine de l’UAB, a déclaré : « Endomimetics et l’UAB collaboreront avec des sociétés pharmaceutiques pour évaluer des candidats potentiels pour le traitement de l’athérosclérose, en utilisant notre système basé sur VSA. tests d’efficacité et de sécurité. Cette approche peut également être étendue pour évaluer d’autres médicaments pour des conditions telles que le diabète, l’obésité et les maladies liées au foie, où l’athérosclérose est répandue chez de nombreux patients.
Endomimetics prévoit de fournir ce modèle innovant d’athérosclérose ce printemps pour évaluer divers types de traitements potentiels. « Nos tests sur l’athérosclérose ouvriront la voie à des candidats thérapeutiques ciblant directement la plaque humaine et la paroi artérielle athéroscléreuse, et ils généreront de nombreuses données prédictives sur leurs réponses, ce qui est crucial pour définir la fenêtre thérapeutique de ces candidats et fournir une base essentielle pour les études futures. « , a déclaré Jun.
Chez Endomimetics, Jun est directeur scientifique et Brott est médecin-chef.
Les co-auteurs avec Jun, Chen et Brott dans l’étude « Feuilles vasculaires nanomatrix athérosclérotiques à trois couches pour une évaluation thérapeutique à haut débit » sont Xixi Zhang, Robbie Cross Jr., Yujin Aha, Gillian Huskin, Département de génie biomédical de l’UAB ; Will Evans, partenariat médical entre l’Université d’Augusta et l’Université de Géorgie, Athènes, Géorgie ; Patrick Taejoon Hwang, Endomimétique ; Jeong-a Kim, Division d’endocrinologie et de métabolisme du Département de médecine de l’UAB ; Hanjoong Jo, Georgia Institute of Technology et Emory University, Atlanta, Géorgie ; et Young-sup Yoon, Faculté de médecine, Université Emory. Zhang est co-premier auteur.
Le soutien est venu de la subvention HL163802 des National Institutes of Health.
« La collaboration privée-publique réussie entre Endomimetics et l’UAB démontre comment l’UAB offre aux collaborateurs potentiels un environnement idéal pour rechercher et développer des idées innovantes pour résoudre des problèmes cliniquement importants », a déclaré Jun. « L’équipe Endomimetics apprécie les excellentes relations de travail qui existent entre l’entreprise, l’École d’ingénierie de l’UAB, l’École de médecine Marnix E. Heersink et l’Institut Bill L. Harbert pour l’innovation et l’entrepreneuriat de l’UAB.
À l’UAB, la médecine est un département de la faculté de médecine de Heersink et le génie biomédical est un département commun aux écoles d’ingénierie et de médecine.
