Des mutations dans une protéine régulatrice des histones sont liées à la fois à un trouble neurodéveloppemental rare et à certains cancers, selon une étude publiée dans la revue Gènes et développement.
Marc Morgan, DPhil, professeur adjoint de recherche en biochimie et génétique moléculaire, était l’auteur principal de l’étude publiée dans la revue Genes and Development.
La protéine, PHIP/BRWD2, se lie à trois modifications d’histones différentes qui sont associées à l’expression génique active, ce qui explique son impact bilatéral, selon Marc Morgan, DPhil, professeur adjoint de recherche en biochimie et génétique moléculaire et auteur principal de l’étude. .
Si vous avez trop peu de cette protéine, cela conduit à un trouble neurodéveloppemental appelé syndrome de Chung-Jansen, mais trop de cette protéine a été liée à la prolifération des cellules cancéreuses. »
Marc Morgan, DPhil, professeur adjoint de recherche en biochimie et génétique moléculaire et auteur principal de l’étude
« Il s’agit d’une superbe découverte du Dr Morgan, qui a non seulement identifié un mécanisme révolutionnaire pour les interactions de la chromatine, mais pourrait également avoir des implications majeures pour le traitement des troubles neurodéveloppementaux et des cancers », a déclaré Ali Shilatifard, PhD, professeur Robert Francis Furchgott, président de biochimie et génétique moléculaire, professeur de pédiatrie, directeur du Simpson Querrey Institute for Epigenetics, membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University et auteur principal de l’étude.
Ali Shilatifard, PhD, professeur Robert Francis Furchgott, chaire de biochimie et de génétique moléculaire, professeur de pédiatrie, directeur du Simpson Querrey Institute for Epigenetics et membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Northwestern University, était l’auteur principal de l’étude.
Les histones – les bobines de protéines autour desquelles l’ADN est bouclé – ont souvent des modifications qui peuvent influencer l’expression des gènes. La combinaison de boucles d’ADN et de bobines d’histones est appelée nucléosomes et les modifications de promotion de gènes des nucléosomes augmentent l’expression des gènes, tandis que les silencieux de gènes réduisent l’expression.
Des mutations dans le gène qui code pour PHIP/BRWD2 ont été liées à la fois à des troubles du développement neurologique et à des cancers, mais les mécanismes spécifiques sous-jacents à ces associations étaient auparavant inconnus, selon Morgan.
En collaboration avec Michael Keogh, PhD, directeur scientifique d’Epicypher, les chercheurs ont criblé des dizaines de nucléosomes synthétiques avec des modifications spécifiques pour une interaction avec PHIP/BRWD2, essentiellement en introduisant PHIP dans un réseau de nucléosomes purifiés et en voyant avec qui PHIP s’est réellement lié. L’étude a montré que trois modifications d’histones – toutes associées à la prolifération cellulaire – étaient liées par PHIP.
Ensuite, les chercheurs ont examiné des cellules réelles, en utilisant le séquençage de ChIP pour analyser les interactions entre les protéines et l’ADN. Ils ont découvert que PHIP/BRWD2 interagissait avec des emplacements où les trois mêmes modifications d’histones existent.
« C’est l’une des premières démonstrations d’un domaine de triple liaison simultané et coopératif », a déclaré Morgan.
Ce qui se passe après cette interaction est cependant moins clair. PHIP/BRWD2 se lie à ces sites et recrute un autre complexe appelé CRL4, mais comment ce complexe affecte la prolifération cellulaire, à la fois dans les cas de trop et trop peu de PHIP, reste inconnu.
Cependant, ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche, à la fois pour cette voie spécifique et pour d’autres troubles neurodéveloppementaux liés aux histones-protéines.
« Le syndrome de Chung-Jansen associé à PHIP semble être assez rare, mais à mesure que le séquençage diagnostique du génome humain se généralise, de nouveaux patients sont identifiés », a déclaré Morgan. « Dans l’ensemble, les mutations des protéines régulatrices des histones sont à l’origine d’un grand nombre de troubles du développement neurologique. Il est possible que certains de ces syndromes affectent des voies similaires, et s’il existe des voies en commun, nous pourrions peut-être concevoir une thérapie. La première étape vers cet objectif est de comprendre la biologie moléculaire sous-jacente avec précision. »
Cette étude a été financée par le National Institutes of Health subvention R35CA197569.
