À l’aide du système d’édition de gènes CRISPR-Cas9, les chercheurs de l’UT Southwestern ont corrigé les mutations responsables d’une maladie cardiaque héréditaire commune appelée cardiomyopathie dilatée (DCM) dans les cellules humaines et un modèle murin de la maladie. Leurs conclusions, publiées dans Science Médecine translationnellepourrait un jour donner de l’espoir à environ 1 personne sur 250 dans le monde qui souffre de cette maladie.
« Toutes les caractéristiques de la maladie que nous voyons à cause de ces mutations ont été inversées avec la thérapie CRISPR-Cas9. Il est juste de dire que le succès de cette approche a complètement dépassé nos attentes », a déclaré Eric Olson, Ph.D., président et professeur de biologie moléculaire. à UTSW, qui a codirigé l’étude avec ses collègues Rhonda Bassel-Duby, Ph.D., professeur de biologie moléculaire, et Takahiko Nishiyama, MD, Ph.D., boursier postdoctoral au laboratoire Olson.
Le DCM est causé par des mutations dans un gène connu sous le nom de protéine de motif de liaison à l’ARN 20 (RBM20), qui affecte la production de centaines de protéines dans les cellules du muscle cardiaque responsables de l’action de pompage du cœur. Cette maladie cause des ravages généralisés dans tout le cœur, détruisant progressivement sa capacité à se contracter et l’amenant à devenir extrêmement élargi et à échouer avec le temps. Le traitement se limite aux médicaments, qui peuvent améliorer la fonction contractile mais ne fournissent pas de solution permanente, ou à une transplantation cardiaque, qui n’est souvent pas une option en raison d’une pénurie d’organes de donneurs.
Cherchant à s’attaquer à la cause profonde de cette maladie, les Drs. Olson, Bassel-Duby, Nishiyama et leurs collègues se sont tournés vers CRISPR-Cas9, un outil populaire pour la recherche génétique reconnu par le prix Nobel de chimie en 2020. Grâce à ce système, les chercheurs peuvent potentiellement corriger des mutations pathogènes dans des gènes importants.
Jusqu’à présent, la Food and Drug Administration a approuvé un seul essai clinique qui utilise cette technologie pour tenter de traiter la drépanocytose. Cependant, le Dr Olson a déclaré que CRISPR-Cas9 a un énorme potentiel pour traiter un nombre incalculable d’autres maladies génétiques. Le Dr Olson et ses collègues ont utilisé l’édition de gènes CRISPR pour développer une technique permettant d’arrêter la progression de la dystrophie musculaire de Duchenne dans des modèles animaux.
Pour déterminer la faisabilité de cette approche pour le DCM, l’équipe de recherche a utilisé un virus pour délivrer des composants CRISPR-Cas9 aux cellules du muscle cardiaque dérivées de cellules humaines portant deux types différents de mutations à l’origine du DCM. Les scientifiques ont utilisé cette technologie d’édition de gènes pour échanger un seul nucléotide, l’unité de base de l’ADN, afin de corriger un type de mutation. Dans un autre ensemble de cellules, les chercheurs ont remplacé un morceau d’ADN d’un RBM20 avec un segment sain de ce gène.
Après traitement CRISPR-Cas9, les cellules mutantes ont progressivement perdu les caractéristiques inhérentes au DCM : La protéine produite par RBM20 déplacé à sa place normale dans le noyau, et les cellules ont commencé à fabriquer des protéines saines.
Lorsque les chercheurs ont administré le traitement CRISPR-Cas9 à des souris âgées d’une semaine portant l’une de ces mutations, les animaux n’ont jamais développé de cœur hypertrophié et ont eu une durée de vie normale. Les souris non traitées présentaient des symptômes reflétant ceux des patients humains atteints de DCM.
Les scientifiques ont déclaré qu’il restait plusieurs défis à relever avant que cette thérapie puisse être utilisée chez les patients DCM. Des travaux sont nécessaires pour s’assurer que les effets de CRISPR-Cas9 sont permanents et précis, et que la plus petite dose possible est délivrée. Il reste également à déterminer si le traitement pourrait être utilisé chez les patients dont la maladie est plus avancée. Cependant, le Dr Olson a déclaré qu’il était optimiste que ce système pourrait être utilisé pour traiter une variété d’autres maladies familiales.
Le rythme de ce domaine est vraiment époustouflant. Je m’attends à ce que si cela progresse vers les patients, nous ne parlons pas d’ici des décennies – nous parlons d’ici des années. »
Eric Olson, Ph.D., président et professeur de biologie moléculaire à l’UTSW
Le Dr Olson est titulaire de la chaire d’excellence Pogue en recherche sur les malformations cardiaques congénitales; la chaire de distinction scientifique Robert A. Welch; et la chaire Annie et Willie Nelson en recherche sur les cellules souches. Il est également directeur du Hamon Center for Regenerative Science and Medicine.
