L'immunothérapie contre le cancer, qui amorce le système immunitaire du corps pour combattre les tumeurs, s'est historiquement concentrée sur l'exploitation de la capacité naturelle des cellules T à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. Bien que cette approche ait sauvé la vie des patients atteints de mélanome, ainsi que certains cancers du poumon et des cancers sanguins, il a été moins efficace contre les tumeurs solides, qui ont tendance à être des environnements « froids », où les réponses immunitaires anti-cancer sont des cellules T inactives et tuant le cancer ne sont pas recrutées.
Le biochimiste Lingyin Li a pionnier une nouvelle direction pour l'immunothérapie, à la recherche de médicaments qui rendraient ces environnements « froids » « chauds ». Au lieu de stimuler les lymphocytes T dans le système immunitaire adaptatif, elle se concentre sur l'exploitation du CGAMP, l'une des molécules inflammatoires à action rapide dans le système immunitaire inné qui servent de premiers intervenants à des menaces. Li a découvert que les tumeurs peuvent échapper à la détection (rester froid) en produisant des protéines ENPP1 en excès qui détruisent le CGAMP avant de pouvoir déclencher une réponse immunitaire plus large. Avec cette connaissance du comportement tumoral, elle et son équipe ont développé STF-1623, un médicament qui inhibe ENPP1 et préserve CGAMP.
Dans un article publié le 5 septembre 2025 dans la revue Cell rapporte la médecineLi et ses collègues révèlent la première preuve qu'un médicament comme STF-1623 peut activer avec succès la réponse immunitaire innée pour supprimer les tumeurs. Il était efficace dans plusieurs modèles de cancer de la souris, notamment le sein, le pancréatique, le colorectal et le glioblastome. Aucun effet secondaire n'a été observé chez la souris, probablement parce que le médicament ne cible que les protéines ENPP1 hautement concentrés dans les tumeurs et est rapidement éliminé du reste du corps.
Cette étude préclinique représente le premier ciblage spécifique à la tumeur réussie d'un point de contrôle immunitaire inné, offrant potentiellement une nouvelle approche pour traiter les tumeurs «froides» qui ne répondent pas aux immunothérapies actuelles. Nous avons d'abord synthétisé le STF-1623 en 2016. Cette recherche s'appuie sur des années de travail en comprenant comment Enpp1 aide les cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire inné et comment nous pouvons restaurer sa fonction. «
Lingyin Li (@ lingyinli.bsky.social), un enquêteur de base de l'Institut de l'ARC et professeur au département de biochimie et à l'Institut Chem-H de l'Université de Stanford
Bien que le système immunitaire soit bien connu pour nous protéger contre les bactéries et les virus étrangers, il s'active également en réponse aux menaces internes. Chaque fois qu'une cellule cancéreuse est génomiquement instable, en raison de mutations, l'ADN peut s'échapper du noyau ou des mitochondries. La protéine de surveillance CGAS détecte l'ADN parasite et produit du CGAMP en réponse. Le problème est que les cellules cancéreuses perturbent ce système de détection en produisant des niveaux élevés d'ENPP1, une enzyme qui décompose le CGAMP avant de pouvoir atteindre sa cible, Sting. ENPP1 agit normalement pour prévenir une inflammation excessive, mais dans ce cas, empêche la détection des cellules cancéreuses.
STF-1623 fonctionne en bloquant ENPP1, permettant à CGAMP de s'accumuler autour des cellules cancéreuses, d'entrer dans les cellules immunitaires environnantes et de déclencher leurs voies de piqûre. Comme la piqûre est activée, l'alarme sonne complètement et une réponse immunitaire plus grande et plus coordonnée transforme l'environnement tumoral du « froid » à « chaud », entraînant la suppression de la croissance du cancer.
STF-1623 est conçu pour rester à la surface des cellules cancéreuses, où Enpp1 est le plus abondamment trouvé. En déterminant la structure atomique de STF-1623 liée à ENPP1, ils ont révélé que STF-1623 s'intègre parfaitement dans le site actif de Enpp1 et se coordonne avec les ions de zinc cruciaux pour que l'enzyme fonctionne. STF-1623 diffère des autres médicaments en raison de sa liaison à long terme (plus de 24 heures) sur les sites actifs ENPP1. Cela permet à ENPP1 d'inhiber CGAMP avec une efficacité accrue tout en minimisant la probabilité d'effets secondaires.
Bien qu'un inhibiteur du point de contrôle de l'immunité innée comme STF-1623 soit prometteur, il a été le plus efficace en combinaison avec d'autres thérapies contre le cancer dans les modèles de rongeurs, et Li prédit que ces médicaments fonctionneront mieux de concert avec le schéma de traitement d'un patient. « Le cancer est incroyablement complexe, et donc, aucune approche unique n'est probablement suffisante pour tous les patients », a-t-elle déclaré. « Ce que nous essayons de faire ici, c'est aider le corps à s'immuniser contre le cancer en activant le système immunitaire inné au bon endroit – au site tumoral. »
Cette approche diffère des agonistes de piqûre directes, qui ont montré un succès limité dans les premiers essais cliniques. Plutôt que de déclencher artificiellement l'alarme la plus puissante du système immunitaire, STF-1623 fonctionne en préservant le CGAMP produit naturellement dans les cellules cancéreuses, ce qui entraîne une réponse immunitaire plus contrôlée et ciblée.
Avec l'approbation de la FDA pour tester le STF-1623 dans les essais cliniques, Li s'attend à un recrutement de patients pour la phase I pour commencer bientôt.
L'étude, « Blocus de point de contrôle immunitaire inné avec un inhibiteur ENPP1 stimule le CGAMP intratumoral pour conduire une immunité anti-canancer », a été co-réalisée par Songnan Wang, Randolph Johnson, Jacqueline Carozza, Daniel Fernandez, Jan Scicinski, Neil Verity, Rachel Mardjuki, Xujun Cao, Yingjie, Jacquine Papkoff, Nigel Ray et Lingyin Li. Il est maintenant disponible dans le journal Cell rapporte la médecine.
Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health, l'Arc Institute et l'Angarus Therapeutics.
