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Les nouveaux biomarqueurs de la sérine offrent de l'espoir pour la détection et l'intervention de la maladie d'Alzheimer.
Étude: Phospho-tau sérine-262 et sérine-356 comme biomarqueurs des assemblages de tau solubles pré-gandes dans la maladie d'Alzheimer. Crédit d'image: AngelloDeco / Shutterstock.com
La maladie d'Alzheimer (AD) est une condition neurodégénérative débilitante et actuellement incurable qui affecte des millions dans le monde. Au-delà du bilan de la santé, de la productivité et du bien-être des patients, la MA impose également des coûts de santé importants et apporte un lourd fardeau aux soignants et aux personnes à charge.
Le diagnostic précoce et la prévention secondaire sont essentiels dans la gestion de la MA. Une étude récente publiée dans Nature Medicine met en évidence le potentiel des biomarqueurs de sérine pour aider à la détection et à l'intervention précoces.
Introduction
Les patients atteints de MA avancée présentent généralement une protéine tau insoluble intracellulaire, formant des enchevêtrements neurofibrillaires (NFT), aux côtés de plaques bêta amyloïdes (Aβ) dans les neurones. Les NFT résultent de la polymérisation du tau, et leur accumulation est directement corrélée à la gravité des troubles cognitifs. En revanche, les plaques Aβ restent souvent asymptomatiques.
Les changements de NFT sont au cœur du système de stadification Braak, qui prédit plus précisément les résultats cognitifs dans la MA que les plaques amyloïdes. Notamment, les patients présentant une charge de NFT minimale répondent mieux au traitement que ceux qui ont une accumulation de NFT étendue. Ainsi, la détection précoce de la pathologie tau est essentielle pour prévenir la progression de la MA.
Les méthodes actuelles d'identification des NFT comprennent l'immunohistochimie, qui utilise des taches et des anticorps spécialisés, et la tomographie par émission de positron tau (TEP). Cependant, ces techniques sont coûteuses, à forte intensité de main-d'œuvre et incapables de détecter les modifications subtiles du tau qui se produisent jusqu'à une décennie avant la forme du NFTS, manquant la fenêtre d'intervention précoce cruciale.
La microscopie cryo-électronique (cryo-EM) a contribué à clarifier les propriétés biophysiques des filaments tau dans les NFT. Cependant, il est moins efficace pour identifier les précurseurs de NFT solubles, qui sont plus toxiques pour le cerveau.
Parmi ces précurseurs, il y a des oligomères et des protomères phosphorylés, collectivement appelés assemblages tau solubles intermédiaires (STAS). Ces précurseurs semesent facilement d'autres cellules, exacerbant la neurotoxicité associée au TAU.
L'identification des STA précoces pourrait aider à identifier les individus à haut risque de déclin cognitif lié à la MA et d'ouvrir de nouvelles avenues pour une intervention thérapeutique. Cependant, les biomarqueurs des STA sont restés insaisissables.
À propos de l'étude
Cette étude visait à identifier:
- Les séquences tau de base constituant STAS
- Les séquences entraînant l'agrégation fibrillaire de STAS
- Méthodes de détection des STA dans les biofluides comme le sang et le liquide céphalorachidien (CSF)
Conclusions clés
Les chercheurs ont identifié la séquence Core STA comme TAU258–368, qui comprend deux sites de phosphorylation – sérine-262 et sérine-356 – critiques pour la formation de NFT.
Ces sites ont été principalement trouvés dans des agrégats de tau granulaires à l'intérieur des neurones hippocampiques, contrairement aux anticorps P-tau couramment utilisés (par exemple, AT8), qui ne se lient pas aux précurseurs de la NFT, des anticorps ciblant ces sites identifiés avec succès STAS.
Inversement, les sites de phosphorylation en dehors du noyau STA – sérine-202, thréonine-205 (tous deux reconnus par AT8) et thréonine-231 – ont marqué une gamme plus large d'agrégats TAU, y compris les protéines NFT précurseurs et matures. Ces marqueurs sont également apparus dans les neurites endommagés et les fils de neuropiles dans l'hippocampe.
Les chercheurs ont testé ses effets sur les tranches d'hippocampe de souris à l'aide d'un peptide de noyau STA recombinant. Le peptide du noyau STA s'est agrégé plus rapidement in vitro que le noyau de fibrille identifié par Cryo-EM. Il a également provoqué des perturbations plus prononcées dans l'excitabilité neuronale et la transmission synaptique, ce qui indique que les STA peuvent être plus neurotoxiques que les fibrilles.
Enfin, l'équipe a développé un nouveau test de biomarqueur du LCR capable de distinguer les STA des autres assemblées tau. Le test a utilisé une plate-forme de dosage à molécule unique (SIMOA), utilisant des anticorps monoclonaux Tau368 et CT23.1 pour la capture et la détection, respectivement. Ce test a mesuré à la fois le STA et le TAU total (T-tau), calculant un rapport pour améliorer la précision du diagnostic.
Le biomarqueur a été validé à l'aide d'échantillons de LCR de patients atteints de MA, collectés en moyenne deux ans avant la mort. Les résultats étaient en corrélation avec une charge NFT plus élevée et l'aggravation de la fonction cognitive, indépendamment des niveaux bêta amyloïdes. Les résultats du biomarqueur sont également alignés sur les étapes de Braak NFT basées sur l'imagerie TAU-PET.
Conclusions
Cette étude démontre que les assemblages de tau pré-NFT dans la MA ont des propriétés biochimiques distinctes par rapport à celles des autres tauopathies primaires. Les chercheurs ont identifié un peptide Core STA avec des sites de phosphorylation clés entraînant l'agrégation.
Les niveaux de STA étaient en corrélation avec les étapes de Braak NFT et le fardeau NFT spécifique à l'AD. Le noyau STA a également eu un impact plus important sur la fonction neuronale hippocampique que le noyau de fibrille, renforçant l'idée que les STA sont plus neurotoxiques que les fibrilles matures.
De plus, l'étude a validé un biomarqueur du LCR pour le tau pré-NFT, le reliant au déclin cognitif, à l'imagerie Tau-PET et à la stadification Braak NFT. Ces résultats peuvent ouvrir la voie aux nouveaux biomarqueurs pour détecter les changements liés à la MA et pourraient offrir des objectifs prometteurs pour une intervention thérapeutique.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour affiner ces biomarqueurs et explorer leur rôle potentiel dans le traitement et la prévention de la MA.
