Dans les leucémies chroniques, le blocage de la kinase hyperactive JAK2 par une approche thérapeutique ciblée ne fait qu’atténuer les symptômes des patients, mais ne peut pas vraiment changer le cours de la maladie. Une étude de l’Université de Bâle a montré qu’il serait possible d’améliorer les effets thérapeutiques en inhibant en plus une voie de signalisation spécifique. Les résultats sont si convaincants qu’ils sont déjà intégrés dans des études cliniques dans une approche « du laboratoire au chevet du patient ».
Dans les néoplasmes myéloprolifératifs, une forme de leucémie chronique, le corps produit constamment trop de cellules sanguines telles que les érythrocytes, les plaquettes et les granulocytes. Cela peut entraîner une thrombose, une hypertrophie de la rate et des symptômes constitutionnels tels qu’une perte de poids, des douleurs osseuses et de la fatigue. La maladie touche environ un adulte sur cent mille par an et, dans le pire des cas, se termine par une leucémie aiguë avec une espérance de vie courte.
La maladie est déclenchée par des mutations qui font que la tyrosine kinase JAK2 est active en permanence, au lieu d’être activée uniquement en cas de besoin. Cela signifie que la moelle osseuse reçoit constamment des signaux pour produire de nouvelles cellules sanguines. Depuis une dizaine d’années, on utilise des inhibiteurs visant à limiter l’activité de JAK2.
Les lacunes de la monothérapie par inhibiteur de JAK2
« Les attentes que nous avions pour le traitement avec les inhibiteurs de JAK2 n’ont pas été pleinement satisfaites », déclare le professeur Sara Christina Meyer, chef de l’équipe de recherche sur les malignités myéloïdes au département de biomédecine de l’Université de Bâle et médecin traitant en hématologie à l’hôpital universitaire. de Bâle (USB). Alors que les symptômes s’améliorent, la proportion de cellules leucémiques dans le sang reste élevée et au bout de quelques années, les patients ne répondent souvent plus au traitement. « Nous abordons la question de savoir pourquoi cette thérapie ciblée n’est pas plus efficace. »
Son équipe de recherche se concentre sur la voie de signalisation MAPK, impliquée dans le développement de plusieurs cancers, et contrôlée par JAK2 dans les néoplasmes myéloprolifératifs.
Nous avons découvert dans des études précédentes que cette voie de signalisation reste active malgré l’inhibition de JAK2 et continue de stimuler l’hématopoïèse. »
Professeur Sara Christina Meyer
Pour aller à la racine du problème, les chercheurs ont donc désactivé ERK1/2 – un composant important de la voie de signalisation MAPK – en plus de JAK2, et ont cherché à savoir si un tel ciblage combiné fonctionne mieux dans la lutte contre la leucémie. Pour ce faire, ils ont utilisé trois systèmes de test différents : des cultures de cellules leucémiques établies, des modèles de souris pour la leucémie myéloïde et des échantillons de sang et de moelle osseuse de patients. Pour désactiver ERK1/2, ils ont utilisé des inhibiteurs récemment devenus disponibles et bloquent spécifiquement ERK1/2. L’un des composés, ainsi qu’un inhibiteur de JAK2 approuvé, ont été fournis pour l’étude par la société Novartis. Dans les modèles murins, les chercheurs ont également désactivé les gènes de ERK1/2 à l’aide de méthodes de biologie moléculaire.
La combinaison fonctionne mieux pour garder la leucémie à distance
Dans les trois approches de test, l’efficacité du traitement par inhibiteur de JAK2 a été améliorée lorsqu’il est combiné avec le ciblage de ERK1/2. Cela a été observé par une réduction de la production de cellules sanguines et (dans le modèle murin) une réduction de la taille de la rate. Meyer trouve particulièrement encourageant que le traitement combiné réduise la proportion de cellules leucémiques dans le sang et la moelle osseuse, ce qui n’est presque jamais le cas avec les inhibiteurs de JAK2 en monothérapie et pourrait en fait modifier l’évolution de la maladie à plus long terme.
Grâce à ces résultats prometteurs, la nouvelle approche de thérapie combinée a rapidement été mise en œuvre dans un essai clinique international de phase 1/2 et est déjà utilisée chez un petit nombre de patients. Meyer attend les premiers résultats dans les prochains mois.
Ce chemin important de la paillasse au chevet du patient est très cher à Meyer et, selon elle, met en évidence l’ouverture du domaine de l’hématologie à l’innovation : « En tant que clinicien et chercheur, je me concentre clairement sur l’amélioration des thérapies. Ma principale motivation est de trouver quelque chose qui fonctionne non seulement dans le plat, mais peut réellement aider les personnes atteintes de leucémies telles que les néoplasmes myéloprolifératifs. »
