Chercheurs de City of Hope®l'une des organisations de recherche et de traitement du cancer les plus grandes et les plus avancées aux États-Unis avec son centre médical national nommé Top 5 de The Nation for Cancer by US News & World Report, a identifié une nouvelle cible moléculaire pour le traitement du cancer du pancréas, rapporte un Gastro-entérologie Étude publiée aujourd'hui.
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est l'un des cancers humains les plus meurtriers dans le monde car il échappe à la plupart des traitements. Avec peu d'options thérapeutiques, 90% de ces patients ne survivent pas au-delà de cinq ans. Maintenant, une nouvelle approche innovante offre le potentiel de transformation du coupable génétique derrière la résistance obstinée de PDAC au traitement en un allié thérapeutique.
Dirigée par Mustafa Raoof, MD, MS, professeur adjoint de chirurgie de la ville de l'espoir, génétique du cancer et épigénétique, les scientifiques se sont concentrés sur les conflits de réplication de transcription (TRC), qui se produisent lorsque les mécanismes responsables de l'expression des gènes et de la duplication du génome entrent en collision. L'affrontement perturbe la capacité des cellules à lire et à copier les gènes, conduisant à un stress de réplication, un phénomène fréquent du cancer du pancréas. Le stress supplémentaire fait que les cellules font des erreurs en copie leur ADN, permettant au cancer de prendre pied et de se propager.
Les conflits de réplication de la transcription sont une vulnérabilité importante du cancer du pancréas. Notre étude est la première à confirmer la preuve de concept pour savoir si l'exploitation de ce genre dans l'armure du cancer pourrait fournir une cible thérapeutique efficace pour les patients. »
Mustafa Raoof, MD, MS, auteur principal de la nouvelle étude
Dans une étude antérieure, le Dr Raoof et ses collègues avaient identifié des niveaux élevés de TRC comme une faiblesse unique des cancers pancréatiques qui sont entraînés par une mutation génique commune. S'appuyant sur cette recherche, son équipe a utilisé un médicament expérimental développé à City of Hope appelée AOH1996 comme un outil pour cibler les TRC et mesurer les réponses cliniques.
Premièrement, le laboratoire a testé AOH1996 sur un modèle de souris pour le cancer du pancréas et sur de petites versions cultivées en laboratoire d'organes humains appelés organoïdes. Les scientifiques ont découvert que le médicament avait ralenti la croissance tumorale, endommagé les cellules tumorales sans nuire aux tissus sains et a stimulé la survie de la souris d'une médiane de 14 jours à trois semaines.
Ensuite, l'équipe a testé l'approche sur deux patients dont les tumeurs pancréatiques avaient résisté aux traitements antérieurs (NCT05227326). Les patients ont connu jusqu'à 49% de retrait dans leurs métastases hépatiques après avoir pris la pilule deux fois par jour pendant deux mois.
Dans l'ensemble, l'approche expérimentale a été la plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses avec un stress de réplication élevé, un phénomène commun qui se produit lorsque le gène KRAS va mal chez 95% des patients atteints d'un cancer du pancréas.
« Alors que la mutation KRAS a suggéré une forte cible thérapeutique, l'introduire dans le PDAC humain a été difficile jusqu'à présent », a déclaré le Dr Raoof. « Avec des inhibiteurs de KRAS mutants entrant dans des essais cliniques, une résistance est attendue. Il est crucial pour nous de développer de nouvelles approches qui ciblent la dépendance à l'égard de KRAS. »
Le ciblage des TRC a permis aux scientifiques de localiser uniquement les cellules cancéreuses du pancréas qui ont connu des niveaux élevés de stress de réplication.
« Les conflits de réplication de la transcription sont plus répandus dans les cellules cancéreuses que les cellules normales », a déclaré le Dr Raoof. « Les thérapies qui interfèrent avec la façon dont les cellules gèrent leur ADN pendant la réplication pourraient ouvrir de nouvelles façons de traiter le cancer, offrant de l'espoir aux patients qui n'ont pas bénéficié d'autres approches. »
Bien que excité par les premiers résultats de l'étude, le Dr Raoof a souligné la prudence dans l'interprétation de ses résultats. En raison de la petite taille de l'essai, les scientifiques devront poursuivre des études de découverte clinique et de biomarqueurs plus importantes pour réaliser le plein potentiel du ciblage thérapeutique des TRC.
Un lieu de naissance respecté pour la biotechnologie, City of Hope a créé la technologie qui a conduit au développement de l'insuline humaine synthétique. City of Hope a ensuite contribué au développement de médicaments contre le cancer « intelligents » comme Herceptin, Rituxan et Avastin.
Linda Malkas de la ville de Hope, Ph.D., a découvert et développé AOH1996, qui est exclusivement autorisé à la société de biotechnologie RLL, LLC.
L'année dernière, City of Hope a reçu un cadeau historique de 150 millions de dollars pour financer la recherche sur le cancer du pancréas de deux entrepreneurs-philanthropes: A. Emmet Stephenson Jr. et sa fille, Tessa Stephenson Brand. La mission du don est d'accélérer les recherches de pointe sur des traitements efficaces du cancer du pancréas grâce à des partenariats scientifiques avec les meilleurs chercheurs du monde, quelle que soit son affiliation institutionnelle.
