La stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) est l'une des maladies hépatiques chroniques les plus courantes, principalement causée par des troubles métaboliques et des réponses inflammatoires systémiques. Bien que l'incidence de la MASH augmente progressivement, il existe un manque de médicaments et de méthodes efficaces pour son traitement, ce qui limite les options thérapeutiques pour la MASH. L'équipe du professeur Liu Lei se concentre depuis longtemps sur le traitement et les mécanismes moléculaires des maladies liées au foie. En raison des importantes activités antioxydantes et anti-inflammatoires du cérium, ainsi que de son hépatophilie et de sa bonne biosécurité, il présente un grand potentiel dans le traitement des maladies du foie. Les chercheurs ont d'abord utilisé la fonction de coordination métallique de la molécule d'acide phytique (PA) pour concevoir et synthétiser un complexe cérium-acide phytique (CePA). Par rapport au PA, le CePA résultant a une plus grande stabilité et une plus grande activité antioxydante, offrant une protection plus stable et plus efficace contre les dommages lipidiques hépatiques. Les chercheurs ont ensuite validé la haute efficacité du CePA et sa capacité d'inhibition sûre de mTOR par le biais d'un amarrage moléculaire, d'expériences cellulaires et de modèles animaux MASH, indiquant son rôle potentiellement important dans le traitement du MASH.
Récemment, l'équipe Liu Lei/Zhao Junlong de l'Air Force Medical University et l'équipe Qu Yongquan/Tian Zhimin de la Northwestern Polytechnical University ont publié un article de recherche intitulé « La nanomédecine à base d'acide phytique contre mTOR réprime la lipogenèse et la réponse immunitaire pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique » dans la revue Métabolisme de la vieL'étude a synthétisé un complexe CePA en combinant le PA avec des ions cérium, qui possèdent une activité phosphodiestérase. La recherche s'est concentrée sur la façon dont le CePA intervient dans la phosphorylation de mTOR par l'effet d'occupation des groupes phosphate et améliore la réponse inflammatoire et les troubles du métabolisme lipidique via l'axe régulateur mTOR/AKT. Les résultats ont montré que le CePA atténuait de manière significative la progression du MASH et l'accumulation de graisse chez les souris nourries avec un régime riche en sucre et en graisses (HFCFG), démontrant une inhibition de mTOR ciblée sur le foie. Cela fournit une orientation de recherche précieuse pour le traitement du MASH et d'autres maladies liées à mTOR.
Les changements fonctionnels du CePA sur l'activité métabolique cellulaire et l'oxydation des acides gras ont été déterminés par des hépatocytes primaires humains et des hépatocytes normaux de souris. Les expériences ont montré que le CePA pouvait inhiber le métabolisme lipidique dans les hépatocytes en bloquant la phosphorylation et en inhibant la voie de signalisation mTOR. D'autres études ont montré que le CePA pouvait améliorer l'activation et l'infiltration des macrophages hépatiques pendant l'apparition et le développement de MASH, et que le CePA pouvait inhiber efficacement la phagocytose des macrophages marqués F4/80 et améliorer la polarisation des macrophages en inhibant l'activation de mTOR.
In vivo Français Au cours des expériences, le modèle MASH d'un régime HFCFG administré pendant 16 semaines et le modèle d'intervention d'un régime HFCFG administré avec 1 % de CePA ont été établis. En mesurant les concentrations d'alanine transaminase (ALT), d'aspartate transaminase (AST) et de cholestérol (CHO) dans le sérum de souris, il a été découvert que le CePA peut traiter plus efficacement les maladies métaboliques du foie et le syndrome métabolique (Figure 2). De plus, grâce à l'analyse morphologique et à la détection des gènes de synthèse et de métabolisme des lipides, il a été découvert que le CePA protège le MASH induit par le HFCFG en régulant l'accumulation de gouttelettes lipidiques et le dépôt de lipides dans le tissu hépatique et la fibrose hépatique. Dans le même temps, le CePA peut inhiber de manière significative le recrutement et l'infiltration des macrophages induits par le HFCFG, et améliorer la réponse inflammatoire du foie pendant le MASH en réduisant la polarisation M1 des macrophages, ce qui suggère que le CePA a un effet thérapeutique sur le MASH, et que le CePA peut exercer l'effet ci-dessus en affectant le niveau de phosphorylation de mTOR.
Enfin, afin d'explorer plus en détail le mécanisme par lequel le CePA protège MASH en affectant la phosphorylation de mTOR, les chercheurs ont effectué un séquençage d'ARN sur les tissus hépatiques et une analyse de criblage approfondie a révélé que le CePA pouvait inhiber la voie de signalisation mTORC1 (Figure 3). Pour mieux vérifier que le CePA peut induire des changements moléculaires dépendant de l'inhibition du niveau de phosphorylation de mTOR, ils ont effectué une analyse protéomique de phosphorylation quantitative basée sur la spectrométrie de masse pour déterminer de manière exhaustive les sites de phosphorylation et de déphosphorylation après traitement par le CePA, et ont constaté que le niveau de phosphorylation de la protéine de signalisation mTOR diminuait après traitement par le CePA.
Dans l’ensemble, l’étude a démontré in vitro et in vivo que le CePA peut bloquer spatialement la phosphorylation et l'activation de mTOR pour réduire la stéatose hépatique, les dommages liés aux lipides et la fibrose du MASH in vivo et in vitroUne régulation plus ciblée de diverses modifications chimiques des hépatocytes fournit une nouvelle idée et une base importante pour un traitement plus précis et plus flexible des maladies du foie.
