Une équipe de scientifiques a découvert des liens surprenants entre l'activité des gènes, l'emballage du génome et les mouvements à l'échelle du génome, révélant des aspects de l'organisation du génome qui affectent directement la régulation et l'expression des gènes.
Les résultats, rapportés dans la revue Communications naturellesrenforcent notre compréhension des mécanismes derrière les mouvements dépendants de la transcription de gènes uniques, dont le dysfonctionnement peut conduire à des troubles neurologiques et cardiovasculaires ainsi qu'au cancer.
Le génome est « remué » par les mouvements de gènes uniques induits par la transcription. Les gènes se déplacent différemment selon qu'ils sont lus ou non, ce qui entraîne des mouvements complexes et turbulents du génome humain. Comprendre les mécanismes derrière les mouvements dépendants de la transcription de gènes uniques dans le noyau pourrait être essentiel pour comprendre le génome humain en santé et en maladie.
Alexandra Zidovska, professeur de physique à l'Université de New York et auteur principal de l'étude
Le génome humain est constitué de deux mètres (six pieds et demi) d'ADN, qui est emballé à l'intérieur de la cellule dans un noyau d'à peine 10 micromètres de diamètre, soit 100 000 fois plus petit que la longueur de l'ADN du génome. La molécule d'ADN code des informations pour tous les processus et fonctions cellulaires, les gènes servant d'unités d'information. Différents gènes sont lus et leurs informations sont traitées à différents moments. Lorsqu'un gène est lu, une machinerie moléculaire y accède et transcrit ses informations en une molécule d'ARNm, un processus appelé transcription.
Zidovska et ses collègues avaient déjà découvert que le génome subit de nombreux « agitations », ou mouvements, conduisant à sa réorganisation et à son repositionnement dans le noyau.
Cependant, le origine de ces mouvements est peu compris. Les scientifiques ont émis l’hypothèse que les moteurs moléculaires alimentés par les molécules d’adénosine triphosphate (ATP), qui fournissent de l’énergie à de nombreux processus biologiques, en sont les moteurs. On pense que ces moteurs actifs appliquent des forces sur l’ADN, ce qui peut entraîner un mouvement de l’ADN et du nucléoplasme, son fluide environnant. Mais les machinations physiques plus vastes qui se cachent derrière cela restent insaisissables.
C'est dans cet esprit que Zidovska et ses collègues se sont concentrés sur l'ARN polymérase II, responsable de la transcription et de l'un des moteurs moléculaires les plus abondants dans le noyau cellulaire. Lorsqu'un gène est actif, c'est-à-dire activement transcrit, la machinerie moléculaire responsable applique des forces sur l'ADN au cours de son traitement.
Le Communications naturelles L'étude a étudié comment le mouvement d'un seul gène activement transcrit affecte les mouvements du génome qui l'entoure dans les cellules humaines vivantes. Pour ce faire, les auteurs ont utilisé la technologie CRISPR pour marquer par fluorescence des gènes uniques, la microscopie bicolore de cellules vivantes à haute résolution pour visualiser le mouvement de ces gènes marqués et la spectroscopie de corrélation de déplacement (DCS) pour cartographier simultanément les flux du génome à travers le noyau. Les données d’imagerie haute résolution ont ensuite été traitées par une analyse physique et mathématique, révélant une image physique inédite de la façon dont les gènes se déplacent à l’intérieur de la cellule.
Dans leur étude, les chercheurs ont d'abord examiné les mouvements des gènes – lorsqu'ils sont inactifs – puis « ont activé » ces gènes et ont observé comment leur mouvement change une fois « actif ». Dans le même temps, les auteurs ont utilisé le DCS pour cartographier les flux du génome environnant, en surveillant la manière dont le génome circule à travers le noyau avant et après l’activation du gène.
Dans l’ensemble, les auteurs ont constaté que les gènes actifs contribuent au mouvement d’agitation du génome. Grâce à la cartographie simultanée des mouvements d'un seul gène et de l'ensemble du génome, ils révèlent que le compactage du génome affecte la contribution du gène. Plus précisément, une analyse de corrélation de mouvement a indiqué qu'un seul gène actif pilote les mouvements du génome dans les régions à faible compactage, mais qu'un génome à compactage élevé pilote le mouvement du gène quel que soit son état d'activité.
« En révélant ces liens inattendus entre l'activité des gènes, le compactage du génome et les mouvements à l'échelle du génome, ces résultats révèlent des aspects de l'organisation spatio-temporelle du génome qui ont un impact direct sur la régulation et l'expression des gènes », explique Zidovska.
Le travail ajoute également à notre compréhension de la physique.
« Cette recherche apporte de nouvelles connaissances sur la physique des systèmes actifs et vivants », observe-t-elle. « En révélant un comportement émergent de systèmes vivants actifs, tels que le génome humain, cela nous enseigne une nouvelle physique. »
Les autres auteurs de l'article étaient Fang-Yi Chu et Alexis S. Clavijo, doctorants à NYU, et Suho Lee, chercheur postdoctoral à NYU.
Cette recherche a été financée par des subventions des National Institutes of Health (R00-GM104152 et R01-GM145924), de la National Science Foundation (CAREER PHY-1554880, PHY-2210541 et CMMI-1762506) et d'une bourse Whitehead de l'Université de New York pour Faculté junior des sciences biomédicales et biologiques.
