En plus de se défendre contre les agents pathogènes, le système immunitaire inné du corps aide à protéger la stabilité de nos génomes de manière inattendue ; des voies qui ont des implications importantes pour le développement du cancer, découvrent les chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
Dans deux articles récents, des scientifiques du laboratoire du biologiste moléculaire John Petrini, PhD, ont montré que la signalisation immunitaire innée joue un rôle clé dans le maintien de la stabilité du génome pendant la réplication de l'ADN. En outre, les chercheurs ont montré que l’activation chronique de ces voies immunitaires peut contribuer au développement de tumeurs dans un modèle murin de cancer du sein.
Non seulement les résultats ajoutent des informations essentielles à notre compréhension de la biologie humaine fondamentale, explique le Dr Petrini, mais ils pourraient également apporter un nouvel éclairage sur l’initiation des tumeurs et présenter des opportunités potentielles pour de nouveaux traitements.
« Les organismes vivants ont développé des voies complexes pour détecter, signaler et réparer l'ADN endommagé », explique-t-il. « Ici, nous apprenons de nouvelles choses sur le rôle du système immunitaire inné dans la réponse à ces dommages, à la fois dans le contexte du cancer et également dans le domaine de la santé humaine en général. »
Comment l’activation chronique du système immunitaire inné peut conduire au cancer
L'article le plus récent, dirigé par le premier auteur Hexiao Wang, PhD, chercheur postdoctoral au Petrini Lab, et publié dans Gènes et développementrévèle un lien entre la signalisation immunitaire innée et le développement de tumeurs dans le tissu mammaire. Et, dit le Dr Petrini, les données suggèrent que lorsqu'une instabilité survient dans le génome, l'activation chronique du système immunitaire inné peut augmenter considérablement les risques de développer un cancer.
L’étude s’est concentrée sur un complexe protéique appelé complexe Mre11, qui joue un rôle central dans le maintien de la stabilité du génome en détectant et en réparant les cassures double brin de l’ADN.
Pour étudier comment les problèmes liés au complexe Mre11 peuvent conduire au cancer, l’équipe a manipulé des copies de la protéine dans des organoïdes des tissus mammaires (organes modèles miniatures cultivés en laboratoire), puis les a implantées dans des animaux de laboratoire.
Lorsque les oncogènes (gènes connus pour provoquer le cancer) étaient activés chez ces souris, des tumeurs apparaissaient environ 40 % du temps, contre environ 5 % chez leurs homologues normales. Et les tumeurs chez les souris présentant des organoïdes mutants Mre11 étaient très agressives.
La recherche a en outre montré que le mutant Mre11 entraînait une activation plus élevée des gènes stimulés par l'interféron (ISG). Les interférons sont des molécules de signalisation libérées par les cellules en réponse aux infections virales, aux réponses immunitaires et à d'autres facteurs de stress cellulaires.
Ils ont également constaté que l'emballage normalement étroitement contrôlé de l'ADN n'était pas accessible de manière inappropriée dans ces organoïdes – ; ce qui rend plus probable l’expression de gènes, alors qu’ils seraient autrement inaccessibles à la transcription.
« Nous avons effectivement constaté des différences dans l'expression de plus de 5 600 gènes entre les deux groupes de souris », explique le Dr Petrini.
Et étonnamment, ces effets profonds dépendaient d’un capteur immunitaire appelé IFI205.
Lorsque les organoïdes ont été manipulés de manière à ce qu'ils soient dépourvus d'IFI205, l'emballage de l'ADN est revenu presque à la normale et les souris ont développé un cancer essentiellement au même rythme que les souris normales.
« Ce que nous avons appris, c'est que les problèmes liés à Mre11 – qui peuvent être hérités ou se développer au cours de la vie comme d'autres mutations – peuvent créer un environnement dans lequel l'activation d'un oncogène est beaucoup plus susceptible de conduire au cancer », explique le Dr Petrini. « Et que le véritable pivot de cette cascade est ce capteur immunitaire inné, IFI205, qui détecte qu'il y a un problème et commence à envoyer des signaux d'alarme. En d'autres termes, lorsque des problèmes avec Mre11 surviennent, l'activation chronique de cette signalisation immunitaire innée peut considérablement contribuer au développement du cancer.
De nouvelles connaissances pourraient ouvrir la voie à de futurs traitements
Le travail s'appuie sur une étude antérieure, dirigée par Christopher Wardlaw, PhD, ancien scientifique principal du Petrini Lab, parue dans Communication naturelle.
Cette étude s'est concentrée sur le rôle du complexe Mre11 dans le maintien de l'intégrité génomique. Il a été constaté que lorsque le complexe Mre11 est inactif ou déficient, il en résulte une accumulation d’ADN dans le cytoplasme des cellules et l’activation de la signalisation immunitaire innée. Cette recherche a principalement porté sur l'implication de l'ISG15, une protéine fabriquée par un gène stimulant l'interféron, dans la protection contre le stress de réplication et dans la promotion de la stabilité génomique.
« Ensemble, ces études jettent un nouvel éclairage sur la façon dont le complexe Mre11 agit pour protéger le génome lorsque les cellules se répliquent et comment, lorsqu'il ne fonctionne pas correctement, il peut déclencher le système immunitaire inné de manière à favoriser le cancer », explique le Dr Petrini. .
En mettant en lumière les relations entre ces systèmes et processus complexes, les chercheurs espèrent identifier de nouvelles stratégies pour prévenir ou traiter le cancer, ajoute-t-il, comme trouver des moyens de court-circuiter l'accessibilité accrue de l'ADN lorsque Mre11 ne fonctionne pas correctement.
Auteurs supplémentaires, financement et divulgations
Auteurs supplémentaires du Gènes et développement L'étude comprend Claudia Canasto-Chibuque, Jun Hyun Kim, Marcel Hohl, Christina Leslie et Jorge Reis-Filho, tous de MSK.
L'étude a été soutenue par les National Institutes of Health (GM59413, R35GM136278, P30CA008748) et le programme MSK Center for Experimental Immuno-Oncology Scholars.
