Nouvelles données sur l’impact des mutations de pointe et du variant B117 UK sur la neutralisation par les mAbs et les sérums

Un article récent de scientifiques britanniques et néerlandais, actuellement disponible sur le bioRxiv * preprint server, montre que l’activité neutralisante des anticorps monoclonaux peut être considérablement réduite par des mutations de la glycoprotéine de pointe du SARS-CoV-2 – contrairement aux anticorps polyclonaux générés après une infection naturelle qui restent actifs indépendamment de tout changement d’acide aminé introduit.

L’activité de neutralisation sérique est considérée comme le corrélat le plus important de la protection contre les infections virales après une exposition naturelle au virus ou après la vaccination. Il en va de même pour le virus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2), un agent causal de la pandémie de maladie à coronavirus rampante (COVID-19).

Pourtant, une protection efficace ne dépend pas seulement de la puissance mais également d’une ampleur adéquate de neutralisation sérique en raison de la variation de niveau élevé des principaux antigènes de certains virus. L’exemple classique est le virus de la grippe, où le manque de largeur entrave la capacité de protection de la réponse anticorps générée.

Par conséquent, comme de nombreux nouveaux SRAS-CoV-2 émergent rapidement dans le monde (illustrés par les lignées B.1.1.7, P.1 et 501Y.V2), il est essentiel de comprendre si les réponses anticorps induites par l’infection par le virus ou par les vaccins actuellement disponibles seront également efficaces contre ces nouvelles variantes.

Par conséquent, un groupe de recherche dirigé par le Dr Chloe Rees-Spear de l’University College London au Royaume-Uni a décidé d’évaluer la neutralisation d’une série de pseudotypes de glycoprotéine de pointe mutée SARS-CoV-2 – y compris la variante infâme B.1.1.7 .

Présentation d’une myriade de mutations ponctuelles

Dans cette étude, les chercheurs ont évalué le rôle supposé des acides aminés individuels en permettant de s’échapper des anticorps neutralisants. Initialement, une série de mutations ponctuelles ont été faites pour modifier les acides aminés dans le SRAS-CoV-2 pour qu’ils correspondent à ceux à une position analogue dans le SRAS-CoV (c’est-à-dire, un agent causal de l’épidémie de SRAS originale en 2002/2003).

L’étape suivante consistait à émuler des mutations ponctuelles individuelles qui ont tendance à émerger dans le monde réel en générant un pseudotype de virus à l’aide de la séquence de pointe de variante B.1.1.7. Les mutants de pseudotype viral ont ensuite été criblés avec des tests hautement spécifiques.

L’objectif final était d’évaluer l’impact des substitutions de glycoprotéines de pointe SARS-CoV sur la neutralisation des anticorps monoclonaux SARS-CoV-2, ainsi que d’évaluer l’impact sur la neutralisation sérique. L’essai d’immunosorbant enzymatique semi-quantitatif (ELISA) a été l’un des principaux outils de cette entreprise.

La neutralisation par les sérums est moins affectée 624 par les substitutions d’acides aminés du SRAS-CoV dans le SRAS-CoV-2 Spike. (A) Représentation du trimère de pointe du SRAS CoV-2 (bleu) en complexe avec ACE-2 (rose) (code PDB 7DF4). L’image agrandie montre des chaînes latérales d’acides aminés mutés au niveau des résidus d’intérêt. (B) Les valeurs de CI50 pour chaque mAb contre le virus pseudotypé de type sauvage SARS-CoV-2 ont été divisées par la CI50 pour chaque virus pseudotypé mutant contre le mAb correspondant pour générer la diminution du facteur de neutralisation sur l’axe Y. La ligne horizontale en pointillé indique une baisse de 5 fois de la puissance de neutralisation. Les groupes de liaison compétitifs de chaque mAb qui perd une activité de neutralisation> 5 fois sont indiqués sur le graphique. (C) Trente-six échantillons de sérum ont été titrés en série et incubés avec les virus pseudotypés codant pour la luciférase SARS-CoV-2 mutants indiqués dans la légende avant l’ajout de cellules HeLa exprimant ACE-2. Après deux jours, la neutralisation a été mesurée comme la réduction relative des unités de lumière relatives (RLU) et les facteurs de dilution inhibitrice à 50% calculés en utilisant Graphpad Prism. Les valeurs d’ID50 pour chaque sérum contre le virus pseudotypé de type sauvage SARS-CoV-2 ont été divisées par l’ID50 pour chaque virus pseudotypé mutant contre les sérums correspondants pour générer la diminution du facteur de neutralisation sur l’axe Y. La ligne horizontale en pointillé indique une baisse de 5 fois de la puissance de neutralisation. Les 18 échantillons de sérum de patients hospitalisés sont présentés dans le graphique supérieur intitulé «maladie grave» et les 18 échantillons de sérum provenant de travailleurs de la santé qui souffrent de COVID-19 léger / asymptomatique sont présentés dans le graphique inférieur intitulé «maladie légère».

Impact sur les anticorps monoclonaux et la neutralisation du sérum

En un mot, cette étude a montré que les mutations de la glycoprotéine de pointe peuvent réduire ou éliminer l’activité neutralisante par des anticorps monoclonaux individuels; en revanche, la neutralisation du sérum n’a pas été aussi fortement affectée.

Plus spécifiquement, une seule mutation artificielle et aucune des mutations de glycoprotéine de pointe perçues du variant B.1.1.7 ont entraîné une évasion pure et simple de l’activité neutralisante, qui n’a été observée que pour un seul des 36 échantillons de sérum inclus.

«Nos résultats suggèrent que la majorité des réponses vaccinales devraient être efficaces contre le variant B.1.1.7, car les sérums évalués ont été obtenus après une infection au début de la pandémie, alors que le virus couramment en circulation était très similaire en séquence aux vaccins actuellement déployés. « , disent les auteurs de l’étude.

Une puissance réduite de 5 à 10 fois n’a été observée que dans un petit nombre d’échantillons (c’est-à-dire 3 sur 36) interrogés contre la souche B.1.1.7; néanmoins, tous les titres de neutralisation étaient toujours supérieurs à 1: 200 dans pratiquement tous les cas.

Réponse anticorps polyclonale – un marqueur de la résilience

L’explication la plus probable de la raison pour laquelle un effet plus important est observé sur les anticorps monoclonaux par rapport aux sérums est la polyclonalité intrinsèque spécifique de la neutralisation sérique. En d’autres termes, lorsque de nombreux anticorps ciblent les principaux sites de neutralisation de manière légèrement différente, il est beaucoup moins sensible aux mutations de glycoprotéine de pointe.

« Ce travail met en évidence que les changements dans le pic de SRAS-CoV-2 peuvent altérer la sensibilité de neutralisation et souligne la nécessité d’une surveillance efficace en temps réel des mutations émergentes et de leur impact sur l’efficacité des vaccins », expliquent les auteurs de cette bioRxiv papier.

De même, il est également pertinent pour l’utilisation potentielle (et déjà préconisée) du plasma de convalescence, ainsi que pour le développement d’anticorps monoclonaux thérapeutiques efficaces dans notre lutte en cours contre le COVID-19, mais aussi la gestion globale à long terme des coronavirus.

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.