Dans une étude récente publiée dans Acta Neuropathologiqueles chercheurs ont examiné l’impact de la neuropathologie tau de l’homozygote APOE3 Christchurch (APOE3ch) contre la maladie d’Alzheimer.
Sommaire
Arrière plan
Alors que la maladie d’Alzheimer a souvent un début précoce de la maladie et une gravité pathologique élevée, certains cas ont montré un début retardé avec la présence de la mutation préséniline-1 (PSEN1) E280A, indiquant des voies probables de modulation de la maladie. Une étude a rapporté un patient porteur d’une mutation PSEN1 E280A de la famille autosomique dominante de la maladie d’Alzheimer (ADAD). Le patient n’a présenté aucun symptôme d’Alzheimer avant l’âge de 70 ans, soit près de trois décennies après l’âge moyen d’apparition clinique. Elle aurait porté deux copies de la variante APOE3 Christchurch (APOE3ch) ainsi que des niveaux élevés d’Aβ dans le cerveau et une pathologie tau limitée.
Il s’agit d’un cas révolutionnaire pour la maladie d’Alzheimer et qui a déjà ouvert de nouvelles voies de traitement et de prévention, que nous poursuivons actuellement avec quelques collaborateurs. Ces travaux mettent aujourd’hui en lumière certains des mécanismes de résistance à la maladie d’Alzheimer.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont exploré les résultats post-mortem et un suivi in vivo, l’imagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) d’un patient porteur d’une mutation ADAD PSEN1 E280A et avait un homozygote APOE3 Christchurch (APOE3ch) et a été épargné des symptômes d’Alzheimer.
L’équipe a obtenu des données liées à l’imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM), à la TEP au 18F-Flortaucipir (FTP) et au composé B (PiB) au 11C-Pittsburgh du Massachusetts General Hospital. Les données d’imagerie recueillies auprès du patient ont été comparées à celles d’autres porteurs de PSEN1 E280 et de patients atteints de MA sporadique âgés de plus de 65 ans. Les images TEP obtenues ont été co-enregistrées par affinité avec chaque image T1, et tous les ensembles de données TEP ont été échantillonnés.
Un examen microscopique a été effectué sur le cerveau du patient décédé, au cours duquel l’équipe a confirmé la présence de signes pathologiques de MA et d’atrophie corticale modérée par immunohistochimie (IHC). Au total, 17 zones du cerveau ont été examinées, y compris le gyrus temporal supérieur, le gyrus frontal médial, le gyrus temporal médial, l’hippocampe, le gyrus temporal inférieur, l’amygdale, le gyrus cinguli, l’insula, le noyau caudé, le noyau lenticulaire, le thalamus, le lobule occipital, le lobule pariétal, cervelet, pons, mésencéphale et bulbe rachidien.
Une immunocoloration automatique a été effectuée, suivie d’une récupération d’antigène spécifique à l’anticorps avant que les coupes de cerveau ne soient incubées en présence de l’anticorps primaire. Des cartes de couleurs cérébrales ont également été créées pour comprendre la distribution anatomique du signal IHC et de la pathologie. De plus, le cortex frontal, le cortex occipital ou la formation hippocampique (HIP) ont été dissociés et l’équipe a isolé les noyaux de chaque région.
Résultats
Les résultats de l’étude ont montré qu’au départ, le patient présentait une charge Aβ élevée, en particulier dans le néocortex, qui a également été observée chez les autres porteurs de PSEN1 E280A. Les niveaux d’Aβ ont diminué au cours de la période de suivi de trois ans, mais étaient toujours plus élevés que ceux des autres porteurs PSEN1 E280A. L’équipe a observé un schéma anatomique en ce qui concerne l’accumulation qui variait de ce qui est généralement observé dans la MA sporadique et d’autres porteurs de PSEN1 E280A. Notamment, la TEP tau a mis en évidence une épargne relative du néocortex pariétal et temporal avec une charge tau inhabituellement élevée qui a été trouvée dans le cortex occipital. Au cours de la période de suivi de trois ans, il y a également eu une augmentation remarquable de la charge d’enchevêtrement tau dans les régions temporales médianes et le cortex occipital. Cela indiquait un déclin constant de ses capacités fonctionnelles et cognitives.
L’examen microscopique a montré un amincissement intermédiaire dans le ruban de matière effilochée ainsi que la présence de signes pathologiques indiquant la MA. De plus, la distribution de tau était atypique puisque l’amygdale, l’hippocampe et le cortex occipital affichaient la densité de signal tau la plus élevée tandis que le cortex frontal avait un signal négligeable. En revanche, la distribution Aβ était dans le schéma prédominant fronto-temporal. Cela a confirmé la présence d’un schéma anatomique différent par rapport aux autres cas ADAD.
L’équipe a également noté que le cortex occipital avait des plaques évidées et neuritiques et était également la seule structure néocorticale avec des dépôts Aβ dans ses vaisseaux sanguins. De plus, le cervelet était la seule région présentant une angiopathie amyloïde cérébrale (CAA) dans les vaisseaux leptoméningés. L’échantillon de cerveau présentait également des caractéristiques telles que l’élargissement de l’espace périvasculaire, l’artériosclérose et les micro-infarctus. Ces caractéristiques étaient supérieures à la moyenne par rapport à la population générale, peut-être en raison de l’âge plus avancé des patients.
De plus, les signaux ApoE affichaient des intensités plus fortes de motifs en forme de plaque dans les zones les plus touchées par la pathologie tau. Le signal de la molécule adaptatrice de liaison au calcium ionisée 1 (Iba1) a également montré une microglie plus ramifiée et plus grande dans le cortex occipital et hippocampique, tandis que l’immunoréactivité Iba1 et ApoE s’est avérée positivement corrélée.
De plus, le signal cortical Iba1 et le rapport de signal du groupe de différenciation 68 (CD68) / protéine transmembranaire 119 (TMEM119) étaient plus forts dans le cortex occipital que dans les cortex temporal et frontal, ce qui indiquait qu’il existait une pathologie tau locale et régionale distincte comme ainsi que des profils de réactivité gliale indiquant une protection contre l’ADAD dans la plupart des zones évaluées.
Ainsi, la variante de Christchurch peut avoir un impact sur la distribution de la pathologie tau, module l’âge au début, la gravité, la progression et la présentation clinique de [autosomal dominant Alzheimer’s disease]suggérant des stratégies thérapeutiques possibles.
Conclusion
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont montré que la pathologie tau était principalement responsable du déclin cognitif caractérisé chez les patients ADAD porteurs de la mutation PSEN E280A et que la protection contre cette pathologie est susceptible d’être cliniquement efficace.
