Dans une récente étude publiée sur medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs ont découvert plusieurs nouveaux processus génétiques sous-tendant la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19). Pour cela, ils ont utilisé des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) et des méta-analyses.
Dans COVID-19, l’inflammation pulmonaire provoque une maladie grave, entraînant un phénotype extrême cliniquement homogène. Les auteurs de l’étude actuelle ont précédemment expliqué que ce phénotype était immensément salutaire dans l’identification des associations génétiques dans COVID-19 sévère.
Les auteurs ont également identifié que les médicaments immunomodulateurs ont des avantages thérapeutiques considérables dans cette population, malgré l’état avancé du COVID-19. Des découvertes génétiques supplémentaires pourraient conduire à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour la modulation des maladies graves.
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les scientifiques décrivent une évaluation mise à jour de la recherche internationale sur la génétique de la mortalité en soins intensifs (GenOMICC). Dans cette nouvelle étude de publication de données GenOMICC, les chercheurs ont incorporé de nouveaux ensembles de données de génotypage de puces à ADN provenant de 11 325 patients COVID-19 gravement malades au Brésil et au Royaume-Uni (Royaume-Uni).
En outre, les données des cohortes COVID-19 sévères des enquêtes SCOURGE et ISARIC4C (Coronavirus Clinical Characterization Consortium) ont également été intégrées à l’étude. Il y avait 5 934 et 655 cas de COVID de SCOURGE et ISARIC4C, respectivement.
En outre, des patients confirmés atteints du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) nécessitant une assistance continue des organes ou une surveillance cardiorespiratoire ont été recrutés pour l’étude en 2020 et 2021. En combinant les patients COVID-19 recrutés et génotypés dans l’ISARIC4C et le GenOMICC après initialement signalé GenOMICC GWAS, le scientifique a effectué un GWAS spécifique à l’ascendance. L’intégration de ces résultats GWAS, des résultats antérieurs de GenOMICC GWAS et des méta-analyses de trans-plateforme et d’ascendance de données de GenOMICC Brésil dans la recherche GenOMICC a été menée.
Enfin, l’équipe a effectué des méta-analyses détaillées pour placer ces nouvelles découvertes dans le contexte des informations actuelles.
Constats et discussions
Les résultats ont révélé un lien étroit entre la Janus kinase 1 (JAK1), une kinase de signalisation intracellulaire cruciale, et le COVID-19 critique. JAK1 a été activé par diverses cytokines, dont l’interleukine 6 (IL-6) et les interférons de type I (IFN). Comme la tyrosine kinase 2 (TYK2), dont les auteurs ont précédemment documenté qu’elle était liée au SRAS-CoV-2 grave, JAK1 s’est récemment avéré être une thérapie efficace dans le COVID-19. Cette inférence était principalement due au fait que les inhibiteurs de JAK ciblaient JAK1. Bien que les données génétiques de l’étude pour l’un ou l’autre des gènes n’aient pas révélé la direction de l’impact, le signal thérapeutique était constant tout au long de nombreux essais, démontrant la faisabilité de l’utilisation de la génétique pour identifier les cibles dans les maladies graves.
Une nouvelle variante principale a été identifiée à l’intérieur du gène codant pour le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), CSF2. Le GM-CSF était une cytokine cruciale dans la synthèse et la différenciation des cellules myéloïdes telles que les neutrophiles, les macrophages et les monocytes.
Les auteurs ont précédemment démontré que les niveaux circulants de GM-CSF étaient liés à la gravité du COVID-19, indiquant son rôle en tant que cible pharmacologique dans les maladies graves. De plus, dans l’étude actuelle, l’équipe a démontré que la faible expression du gène de la phosphodiestérase 4A (PDE4A) était liée au COVID-19 critique. La PDE4A contrôlait la génération d’une variété de cytokines inflammatoires à partir des cellules myéloïdes et était une cible pour de nombreux médicaments actuels pour le traitement des maladies inflammatoires.
En plus de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), une relation GWAS substantielle dans la sérine protéase transmembranaire 2 (TMPRSS2) avec le COVID-19 critique a été détectée. TMPRSS2 est une protéase hôte cruciale qui facilite l’entrée virale, que les auteurs ont précédemment étudiée en tant que gène potentiel. Cette association peut être spécifique à la lignée. En outre, le gène RAB2A avait une relation GWAS substantielle avec le COVID-19 sévère, et les données de l’Académie mondiale des sciences (TWAS) suggèrent qu’une expression plus élevée de RAB2A était liée à une maladie plus grave. Ce gène avait des notes élevées dans la méta-analyse MAIC27 antérieure des auteurs des gènes hôtes impliqués dans l’interaction SARS-CoV-2 basée sur des données cliniques et in vitro Les données. En outre, les résultats de l’écran des répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées (CRISPR) ont montré que RAB2A était nécessaire à la réplication du SRAS-CoV-2.
Les résultats de TWAS ont suggéré des estimations d’effet fascinantes et contradictoires pour l’expression anticipée de plusieurs récepteurs de chimiokines tels que le récepteur de chimiokine CC de type 9 (CCR9), CCR2, CCR1 contre CCR5 et CCR3 ; les sous-types d’IFN-α tels que IFNA8 versus IFNA10 ; et les molécules d’adhésion intercellulaire (ICAM) telles que ICAM1 versus ICAM5, ICAM3. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car le processus moléculaire derrière la connexion est inconnu.
conclusion
Les résultats de l’étude ont découvert 45 associations génomiques avec le SARS-CoV-2 sévère, dont 14 étaient de nouvelles relations génétiques. La majorité d’entre eux étaient des cibles médicamenteuses dans la différenciation des monocytes-macrophages (CSF2), l’immunométabolisme (SLC2A5, AK5), la signalisation inflammatoire (JAK1, PDE4A) et les facteurs hôtes essentiels à l’entrée du virus et à sa réplication (RAB2A, TMPRSS2). Les recherches futures devraient intégrer l’éventail complet des populations humaines, car l’ascendance européenne a contribué à la grande majorité des participants à l’étude actuelle.
Bien que se concentrant sur le potentiel de découverte amélioré du COVID-19 sévère, il présente l’inconvénient de fusionner les signaux génétiques pour de nombreuses phases de progression de la maladie, telles que le développement d’une maladie pulmonaire inflammatoire, la réplication virale, l’infection et l’exposition au virus. Par conséquent, il n’a pas été possible de déterminer quand l’effet causal se produit dans la progression de la maladie ou où il se produit dans le corps sur la base de ces résultats.
Une méta-analyse de nombreuses recherches avec des tailles d’effet et des définitions phénotypiques légèrement variables a été menée dans l’étude. Ceci, ainsi que les impacts spécifiques à l’ascendance, pourraient expliquer la variation des signaux GWAS forts comme le signal LZTFL1. Les valeurs de probabilité (p) parmi les variants en déséquilibre de liaison élevé (LD) semblaient plus diverses que prévu puisque diverses études contiennent des collections de variants qui ne se chevauchaient pas complètement.
Dans l’ensemble, similaire aux recherches antérieures des auteurs, la présente étude fournit des connaissances approfondies sur la pathogenèse du COVID-19 et met en lumière de nouveaux processus biologiques de l’infection par le SRAS-CoV-2. Ainsi, il indique des objectifs de traitement traitables pour réduire l’inflammation médiée par l’hôte nuisible dans le SRAS-CoV-2.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
