Le sarcome d'Ewing est une tumeur des os et des tissus mous qui survient chez les enfants et les jeunes. Comme tous les cancers de l’enfant, il est rare – 9 à 10 cas par million d’habitants et par an – mais il est très agressif. 25 % des patients ne répondent pas bien au traitement régulier et connaissent souvent des rechutes.
Une nouvelle étude dirigée par Ana Losada, responsable du groupe de dynamique chromosomique au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), identifie plusieurs mécanismes qui augmentent l'agressivité du sarcome d'Ewing, favorisant les métastases et conduisant à un pronostic plus sombre.
Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour rechercher des traitements, car elle « fournit une liste de biomarqueurs (de pronostic) potentiels et de cibles thérapeutiques », écrivent les auteurs dans Rapports EMBO. Ana Cuadrado est l'auteur co-correspondant de l'étude et Daniel Giménez-Llorente est le premier auteur.
Le sarcome d'Ewing est causé par la fusion anormale de deux gènes, qui aboutit à un oncogène. La protéine produite par cet oncogène provoque l’expression de gènes favorisant le développement tumoral. On savait déjà que l’absence d’une protéine appelée STAG2 amplifiait l’effet nocif de cet oncogène, mais la nouvelle étude montre désormais qu’il existe également des altérations dans l’expression de nombreux autres gènes.
Ana Cuadrado, auteur correspondant de l'étude, explique que l'absence de la protéine STAG2 « modifie également l'expression d'autres gènes qui ne dépendent pas de l'oncogène, et ces changements augmentent également l'agressivité tumorale ».
Une protéine clé pour la vie
STAG2 fait partie d'un complexe de protéines essentielles à la vie, la cohésine, découverte chez les vertébrés par Losada à la fin des années 90. La cohésine joue un rôle clé dans la division cellulaire et pendant le processus de lecture des gènes – leur expression–.
Lorsque la cellule se divise, elle duplique ses chromosomes afin que chacune des cellules filles reçoive une copie de l'ADN ; lors de cette duplication, les chromosomes sont disposés en X, et la cohésine est l'anneau qui les lie ensemble au centre (d'où son nom).
Le reste du temps, lorsque la cellule ne se divise pas, la cohésine génère des liaisons qui aident l'ADN à se replier et à acquérir la disposition spatiale appropriée, ce qui est important pour que l'information des gènes soit correctement lue (toutes les cellules ont les mêmes gènes, et leurs différences – certaines d'entre elles construiront la peau, d'autres les yeux ou les muscles… – sont dues au fait que chaque type de cellule lit ou exprime différents gènes selon leur fonction).
Erreurs dans la lecture des gènes
L'article publié dans Rapports EMBO montre que lorsque la cohésine STAG2 est manquante, l'ADN se replie incorrectement, provoquant des échecs dans l'expression de nombreux gènes.
« La cohésine qui transporte STAG2 se déplace le long de l'ADN en formant des liaisons qui facilitent le contact physique entre les éléments qui contrôlent la lecture de nombreux gènes ; si elle disparaît, l'expression des gènes devient plus difficile », explique Losada. « Les cellules survivent, mais avec de nombreuses aberrations qui les rendent plus agressives. »
Influence sur la réponse immunitaire
L'importance d'identifier davantage de gènes – indépendants de l'oncogène – affectés par l'absence de STAG2 « est que cela ouvre la porte à la recherche de la manière dont chacun d'eux contribue à l'agressivité des tumeurs », explique Losada.
Par exemple, de futures études comparant la réponse immunitaire de patients avec et sans mutations de STAG2 pourraient nous aider à comprendre si les tumeurs sans STAG2 sont plus à même d’échapper au système immunitaire. Ces connaissances seraient très utiles lors de l’application de l’immunothérapie au sarcome d’Ewing.
En plus de modifier l’expression des gènes, la perte de STAG2 pourrait affecter la stabilité du génome lui-même, car il s’agit d’une autre fonction du complexe cohésine. Autrement dit, plusieurs mécanismes pourraient être affectés par la perte de STAG2 et ceux qui contribueraient à leur tour au plus mauvais pronostic de la maladie. Nous devons faire la lumière sur chacun de ces mécanismes, « afin de proposer de nouvelles options de traitement aux patients mutants de la cohésine », indique l'étude.
Cette recherche a été financée par l'Association espagnole du cancer (AECC) et l'Agence espagnole de recherche (AEI).
