Des chercheurs aux États-Unis ont identifié plusieurs composés cliniquement approuvés qui pourraient être réutilisés pour le traitement et la prévention de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
En criblant une bibliothèque commerciale de médicaments déjà approuvés par les agences de réglementation internationales, l’équipe a identifié plus de 50 composés qui ont démontré une certaine efficacité pour bloquer le stade initial de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – l’agent causal du COVID-19.
Les composés ont été capables de perturber la liaison d’une protéine virale de surface appelée Spike à son récepteur de cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Les chercheurs – du Seattle Children’s Research Institute à Washington et de la St. Louis University School of Medicine au Missouri – affirment que bien que les composés soient actuellement peu susceptibles d’être viables pour le traitement ou la prévention du COVID-19, ils pourraient servir de point de départ pour la conception future. de thérapies efficaces.
«Ces résultats mettent en évidence une approche de criblage efficace pour identifier les composés capables de perturber l’interaction Spike-ACE2 ainsi que pour identifier plusieurs inhibiteurs potentiels qui pourraient servir de modèles pour les futurs efforts de découverte de médicaments», explique Stephen Smith et ses collègues.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le BioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à un examen par les pairs.
Sommaire
Les médicaments réutilisés pourraient offrir une voie rapide vers de nouveaux traitements et prophylactiques
La pandémie de COVID-19 continue de poser une menace sans précédent pour la santé publique mondiale, ayant maintenant causé plus de 135 millions d’infections et plus de 2,93 millions de décès depuis le début de l’épidémie à Wuhan, en Chine, fin décembre 2019.
Alors que le succès des vaccins développés rapidement semble prometteur pour contrôler la pandémie, les médicaments réutilisés qui bloquent la liaison de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 à ACE2 pourraient offrir une voie rapide vers de nouveaux traitements et prophylactiques COVID-19.
«La réutilisation de médicaments à petites molécules déjà approuvés pourrait permettre un déploiement rapide de produits thérapeutiques à faible coût et largement disponibles, mais les candidats étudiés dans des essais cliniques robustes ont jusqu’à présent échoué», écrit Smith et l’équipe.
Qu’ont fait les chercheurs?
Les chercheurs ont criblé 2 701 composés de la «bibliothèque de criblage de médicaments approuvée par la FDA» pour leur capacité à inhiber la liaison de la protéine de pointe de SARS-CoV-2 recombinante trimère à l’ACE2 humaine recombinante.
À l’aide d’un test préalablement validé, l’équipe a quantifié le niveau de l’interaction Spike-ACE2 en présence de chaque médicament et calculé le pourcentage d’inhibition de l’interaction de liaison.
Smith et ses collègues ont identifié 114 composés qui inhibaient la liaison Spike-ACE2 de 90% ou plus.
Des dilutions en série des composés ont été effectuées pour mesurer les CE50 (concentration d’un médicament qui donne 50% de sa réponse maximale) de l’inhibition de liaison.
Cela a conduit à l’élimination de 58 composés qui n’ont montré aucune inhibition lors d’un nouveau criblage ou n’ont démontré une inhibition qu’à la concentration la plus élevée testée.
Sur les 56 médicaments restants, les CE50 les plus faibles ont été observées pour le thiostrepton (un antibiotique topique utilisé pour traiter les animaux) et l’ocytocine (une hormone utilisée pour induire l’accouchement).
Les meilleurs candidats suivants étaient le nilotinib (un traitement de la leucémie myéloïde chronique) et le médicament anticancéreux hydroxycamptothécine.
Modélisation de l’amarrage des inhibiteurs les plus efficaces
L’équipe a modélisé par ordinateur l’amarrage des 12 inhibiteurs les plus efficaces à la fois à Spike et à ACE2.
Les composés avec les CE50 les plus faibles ont également donné les scores d’amarrage les plus bas (prédictifs d’une affinité de liaison plus élevée), validant ainsi les résultats de l’équipe.
Les deux principaux succès – le thiostrepton et l’ocytocine – se sont liés plus favorablement à Spike qu’à ACE2 et ont interagi avec plusieurs résidus clés qui interviennent dans l’interaction Spike-ACE2.
Le nilotinib et l’hydroxycamptothécine se sont liés légèrement plus favorablement à l’ACE2, bien qu’ils aient également présenté une affinité modérée pour le Spike. Fait intéressant, ces deux composés ont interagi avec le résidu critique de liaison de Spike Arg393 et ont également interagi avec l’interface de liaison de récepteur de Spike.
Les composés restants ont généralement donné des scores d’amarrage plus élevés, compatibles avec leur affinité de liaison plus faible pour Spike et ACE2.
Un point de départ pour les efforts de découverte de médicaments
«Dans l’ensemble, cette étude a identifié 56 médicaments approuvés qui montrent une certaine efficacité dans le blocage de l’interaction entre la protéine de pointe COVID et son récepteur, ACE2», expliquent les chercheurs. «De nombreux médicaments identifiés sont déjà approuvés pour une utilisation clinique chez l’homme.»
Cependant, plusieurs problèmes existent en termes de traduction clinique, précise l’équipe.
Premièrement, de nombreux médicaments sont des agents de chimiothérapie avec des effets secondaires toxiques qui ne seraient pas tolérés chez les patients COVID-19.
Deuxièmement, plusieurs médicaments ont des concentrations plasmatiques maximales qui sont des ordres de grandeur inférieurs à ce qui serait nécessaire pour inhiber la liaison Spike-ACE2.
« La cinétique de liaison relativement faible des médicaments identifiés ici, ainsi que leurs toxicités, bioactivités et / ou taux de clairance élevés connus, suggèrent que beaucoup seraient actuellement peu susceptibles d’être viables pour le traitement d’une maladie aiguë ou pour un usage prophylactique », écrit Smith et collègues.
« Cependant, ils pourraient servir de point de départ pour les futurs efforts d’optimisation de la chimie médicinale pour concevoir rationnellement des dérivés qui sont à la fois moins toxiques et se lient au pic COVID avec une plus grande affinité », concluent-ils.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
