De nouvelles découvertes soulèvent la possibilité de stratégies thérapeutiques prometteuses pour la gestion de l’hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 1.
Dans une étude récente publiée dans Métabolisme naturelune équipe de chercheurs européens a utilisé des modèles murins polygéniques de diabète humain de type 1 pour déterminer les mécanismes sous-jacents de la sécrétion de glucagon induite par l'hypoglycémie.
Sommaire
Arrière-plan
Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune dans laquelle les cellules immunitaires de l'organisme attaquent les cellules β qui produisent l'insuline. L'insuline régule le taux de sucre dans le sang en permettant aux cellules d'absorber le glucose présent dans le sang. Cependant, le diabète de type 1 implique également une dérégulation de l'hormone glucagon, qui est sécrétée dans le pancréas en réponse à l'hypoglycémie et stimule le foie à libérer le glucose stocké dans la circulation sanguine.
La perturbation de la réponse au glucagon chez les personnes atteintes de diabète de type 1 entraîne des taux de sucre dans le sang dangereusement bas, contribuant à près de 10 % de la mortalité chez les patients diabétiques de type 1. Dans les modèles murins de diabète de type 1, la sécrétion de glucagon pour la contre-régulation du taux de sucre dans le sang est restaurée lorsqu'elle est traitée avec des antagonistes des récepteurs de la somatostatine. Cependant, les mécanismes sous-jacents de cette sécrétion restaurée de glucagon et la question de savoir si le même mécanisme est efficace chez l’homme restent flous.
À propos de l'étude
La présente étude a utilisé un modèle de souris diabétique de type 1 largement reconnu, les souris diabétiques non obèses ou NOD, pour comprendre la sécrétion altérée de glucagon induite par l'hypoglycémie dans le diabète de type 1. Les chercheurs ont comparé les mécanismes biologiques associés à la sécrétion de glucagon chez les souris NOD avec ceux des souris non diabétiques.
Les niveaux de glucose sanguin des souris ont été surveillés régulièrement, et ils ont été étudiés à différents âges et comparés dans divers contextes expérimentaux. De plus, d’autres modèles de souris génétiquement modifiés ont été utilisés pour étudier des activités cellulaires spécifiques.
L’étude a également utilisé des cellules d’îlots humains obtenues auprès de donneurs atteints ou non de diabète de type 1, qui ont été cultivées pendant deux jours avant d’étudier les schémas de sécrétion hormonale. Les cellules des îlots du pancréas des souris NOD et non diabétiques ont également été isolées et cultivées pour une analyse plus approfondie.
Les chercheurs ont réalisé une imagerie du calcium de cellules vivantes sur les cellules des îlots, où les cellules ont été immobilisées dans des chambres personnalisées. Ils ont également réalisé une imagerie accélérée à l’aide d’un microscope confocal. Les données obtenues ont été analysées pour normaliser les signaux de fluorescence et calculer la fréquence d’oscillation des ions calcium.
Les cellules des îlots ont également été fixées dans du paraformaldéhyde, perméabilisées, puis incubées avec des anticorps primaires et secondaires pour colorer le glucagon, l'insuline et la somatostatine. Un glucomètre et un test immuno-enzymatique (ELISA) ont été utilisés pour mesurer les taux plasmatiques de glucose et de glucagon, respectivement, avant et après les injections d'insuline. Dans certaines expériences, des antagonistes des récepteurs de la somatostatine ont également été administrés.
En outre, des enregistrements électrophysiologiques ont été réalisés pour les cellules δ, les cellules endocrines des îlots pancréatiques qui produisent la somatostatine, qui régule la sécrétion d'insuline et de glucagon. De plus, des analyses optogénétiques, dans lesquelles des protéines sensibles à la lumière sont introduites dans les cellules pour permettre un contrôle de l'activité cellulaire basé sur la lumière, ont été menées sur les cellules β et δ des îlots.
Des méthodes moléculaires telles que l'extraction de l'acide ribonucléique (ARN), la synthèse de copies d'acide désoxyribonucléique (ADNc) et la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) ont été réalisées pour mesurer l'expression des gènes et pour les mesures du glycogène dans les tissus hépatiques.
Résultats
L'étude a rapporté une réduction de 97 % de la teneur en insuline dans le pancréas et une diminution significative de la surface des îlots sans modification de la teneur en glucagon. Chez les souris non diabétiques, un faible taux de sucre dans le sang entraînait une forte stimulation de la sécrétion de glucagon, mais chez les souris NOD, la réponse à l'hypoglycémie était nettement plus faible. Cependant, la capacité à produire et à sécréter du glucagon n’est pas affectée chez les souris NOD, ce qui indique que le problème ne réside pas dans la production de l’hormone mais dans sa régulation.
L’étude a en outre révélé que les souris NOD présentaient une augmentation marquée de la sécrétion de somatostatine, qui inhibe la libération de glucagon, expliquant pourquoi les antagonistes des récepteurs de la somatostatine étaient efficaces dans les modèles murins de diabète de type 1. Ces résultats ont mis en évidence le rôle d’une sécrétion excessive de somatostatine dans la fonction altérée du glucagon dans le diabète de type 1.
L’étude a également révélé que le couplage électrique entre les cellules β et les cellules δ productrices de somatostatine était perturbé dans le diabète de type 1. Normalement, l'activité des cellules δ serait supprimée par les cellules β dans des conditions hypoglycémiques, empêchant ainsi la libération de somatostatine, ce qui entraînerait la sécrétion de glucagon. Cependant, la destruction des cellules β dans le diabète de type 1 entraîne la sécrétion incontrôlée de somatostatine, inhibant la libération de glucagon.
Des perturbations similaires ont été observées dans les cellules des îlots humains, avec des taux élevés de somatostatine et une faible sécrétion de glucagon, même dans des conditions hypoglycémiques. Ces résultats suggèrent que l'inhibition de la somatostatine pourrait restaurer la sécrétion de glucagon, offrant ainsi une stratégie thérapeutique potentielle pour la gestion de l'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 1.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a révélé que la sécrétion altérée de glucagon dans le diabète de type 1 est due à la sécrétion excessive de somatostatine due à une régulation perturbée des cellules δ par les cellules β. Le blocage des récepteurs de la somatostatine pourrait potentiellement restaurer la sécrétion de glucagon, offrant ainsi une stratégie thérapeutique prometteuse pour la gestion de l'hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 1.
