Découvrez comment les scientifiques ont découvert les liens entre les protéines inflammatoires et le risque de cancer de l'endomètre, l'IL-6 apparaissant comme une cible potentielle pour les futures stratégies de prévention et de traitement.
Étude: Protéines circulantes de la réponse inflammatoire et immunitaire et risque de cancer de l'endomètre : une étude cas-témoins imbriquée et des analyses de randomisation mendéliennes. Crédit d'image : Fan de Vink/Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans la revue eBioMédecine identifie les biomarqueurs inflammatoires et immunitaires potentiels du cancer de l'endomètre.
Sommaire
Quels sont les principaux facteurs responsables du cancer de l’endomètre ?
Au cours des dernières décennies, la prévalence du cancer de l’endomètre a continué d’augmenter partout dans le monde. Outre les mutations génétiques, plusieurs autres facteurs contribuent à la prolifération de cellules mutées dormantes et au développement ultérieur du cancer de l'endomètre.
L’inflammation et la dérégulation immunitaire, par exemple, sont considérées comme des contributeurs majeurs à la carcinogenèse de l’endomètre. De plus, les maladies caractérisées par une inflammation chronique de faible intensité, comme l’obésité, sont des facteurs de risque bien établis pour ce type de cancer.
Des études antérieures ont identifié plusieurs biomarqueurs inflammatoires et immunitaires associés au risque de carcinogenèse de l'endomètre, notamment l'interleukine 6 (IL-6), le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), la protéine C-réactive (CPR) et certaines chimiokines. Cependant, ces études étaient limitées par la taille réduite de leur échantillon et le nombre réduit de biomarqueurs circulants testés, ce qui limitait l'identification de voies inflammatoires et immunitaires spécifiques pouvant être impliquées dans la pathogenèse du cancer de l'endomètre.
Aperçu de l'étude
Dans la présente étude, les scientifiques utilisent des panels de protéines multiplexes pour identifier toute association pouvant exister entre les biomarqueurs inflammatoires et immunitaires circulants et le risque de cancer de l'endomètre dans une vaste population européenne. Au total, 152 biomarqueurs circulants ont été mesurés dans des échantillons pré-diagnostiques obtenus auprès de 624 paires cas-témoins de cancer de l'endomètre au sein de la cohorte européenne d'enquête prospective sur le cancer et la nutrition (EPIC).
La cohorte EPIC comprend 519 978 participants recrutés dans plusieurs centres répartis dans dix pays européens. Les participantes éligibles au sein de la cohorte EPIC qui n’avaient reçu aucun diagnostic de cancer au moment du recrutement ont été incluses dans la présente étude.
Les cas incidents de cancer de l'endomètre ont été identifiés grâce aux registres du cancer ou au suivi actif. Pour chaque cas de cancer, un témoin apparié a été sélectionné au hasard à l’aide d’un échantillonnage par densité d’incidence.
Une analyse de randomisation mendélienne à deux échantillons a été réalisée pour les biomarqueurs circulants associés au risque de cancer de l'endomètre avec les données disponibles de l'étude d'association pangénomique (GWAS). Des variantes génétiques associées aux biomarqueurs ont été identifiées à partir des données récapitulatives GWAS de la biobanque du Royaume-Uni. Les variables instrumentales pour chaque protéine ont été extraites des données récapitulatives GWAS de l'Endometrial Cancer Association Consortium (ECAC).
Principales observations et conclusions
Parmi les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre, l’âge moyen au moment du diagnostic du cancer était de 62 ans. Environ 89 % de ces patientes ont reçu un diagnostic de cancer endométrioïde de type I, tandis que 11 % avaient un cancer non endométrioïde de type II.
L'analyse des biomarqueurs circulants pré-diagnostiques a révélé que l'IL-6, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), la protéine adaptatrice 1 de la phosphoinositide 3-kinase (PIK3AP1) et le membre G de la famille 4 des domaines de lectine de type C (CLEC4G) sont positivement associés à l'endomètre. risque de cancer. Comparativement, l’hydroxystéroïde 11-bêta déshydrogénase 1 (HSD11B1), la protéine Skp1/cullin/F-box (SCF) et le ligand de chimiokine 25 (CCL25) sont associés négativement ou inversement au risque de cancer de l’endomètre.
Les protéines associées au risque de cancer de l'endomètre dans l'analyse observationnelle ont été soumises à l'analyse de randomisation mendélienne. Ces résultats ont révélé des associations positives et inverses constantes entre l'IL-6 et le HSD11B1, respectivement, et le risque de cancer de l'endomètre. Une association positive évocatrice entre le récepteur de l'IL-6 et le risque de cancer de l'endomètre a également été observée dans l'analyse de randomisation mendélienne.
Informations supplémentaires issues des analyses de regroupement de protéines et de sensibilité
Les chercheurs ont également effectué un regroupement de protéines corrélées et des analyses de sensibilité pour explorer des associations supplémentaires. Par exemple, certains groupes de protéines, tels que ceux contenant TWEAK (inducteur faible de l’apoptose lié au TNF) et MCP3 (CCL7), ont montré des liens potentiels avec le risque de cancer. Les analyses de sensibilité de l'étude ont également pris en compte l'influence de l'IMC et du tour de taille, offrant ainsi une compréhension plus complète des facteurs de confusion potentiels impliqués.
Points forts et méthodologie de l’étude
Des analyses observationnelles et de randomisation mendélienne ont été réalisées sur une vaste population d'étude composée principalement d'ascendances européennes, révélant qu'une signalisation altérée de l'IL-6 et une activité glucocorticoïde réduite via HSD11B1 pourraient être impliquées dans le développement du cancer de l'endomètre.
Plusieurs facteurs de confusion ont été ajustés lors de l'analyse primaire, notamment les facteurs liés à la reproduction et au mode de vie, l'adiposité, le peptide C sérique et les taux d'œstradiol et d'œstrone post-ménopausiques. De plus, l'analyse de randomisation mendélienne a utilisé une allocation aléatoire de variantes génétiques pour réduire le risque de causalité inverse et les effets potentiels de facteurs de confusion, qui peuvent ne pas être pris en compte dans les études observationnelles traditionnelles.
Conclusions et implications
L'IL-6 et le HSD11B1 ont été identifiés comme des contributeurs potentiels au développement du cancer de l'endomètre, l'IL-6 montrant une association positive et le HSD11B1 montrant une association inverse.
Les preuves existantes indiquent que la variante Asp358Ala du récepteur faux-sens de l'IL6 est associée à une conversion accrue du récepteur membranaire de l'IL-6 en récepteur soluble de l'IL-6, conduisant ainsi à une régulation négative de la signalisation classique de l'IL-6 et à une régulation positive de la signalisation trans.
La transsignalisation IL-6 est associée à de fortes activités pro-inflammatoires. La transsignalisation de l'IL-6 sur les cellules endothéliales et lisses augmente la sécrétion de la protéine chimioattractante des monocytes 1 (MCP-1), un facteur de risque important du cancer de l'endomètre. L'IL-6 favorise également la croissance tumorale de manière paracrine en augmentant l'expression de l'aromatase et la production d'œstrogènes dans les cellules stromales environnantes.
HSD11B1 est une enzyme qui catalyse l'activation des glucocorticoïdes dans les tissus. Les glucocorticoïdes atténuent l'effet mitogène de l'excès d'œstrogènes dans le tissu endométrial ; par conséquent, une activité réduite des glucocorticoïdes via HSD11B1 peut faciliter la prolifération des cellules endométriales induite par les œstrogènes et augmenter le risque de cancer de l'endomètre.
