Une protéine mal caractérisée, historiquement considérée comme un chaperon ou une enzyme, pourrait en réalité jouer un rôle clé dans le cancer de la prostate. Dans un criblage CRISPR systématique, des scientifiques de l'Arc Institute, de l'UCSF et du Fred Hutchinson Cancer Center ont identifié PTGES3, connue comme la troisième protéine prostaglandine E synthase, comme régulateur inattendu du récepteur des androgènes. Cette découverte, publiée le 5 novembre dans Génétique naturelle, non seulement redéfinit le rôle biologique de PTGES3 dans la régulation de l'expression des gènes, mais révèle également une nouvelle cible prometteuse pour le traitement des cancers agressifs de la prostate résistants aux thérapies hormonales actuelles.
L’équipe de recherche a réalisé cette association après avoir créé une étiquette fluorescente qui suit les niveaux de récepteurs androgènes en temps réel. Le récepteur des androgènes est une protéine détectant les hormones qui aide normalement au développement et au maintien de la prostate. L’activité des récepteurs aux androgènes est fortement amplifiée dans les cellules cancéreuses de la prostate et entraîne une progression tumorale agressive, ce qui en fait une cible principale des traitements actuels. Cette innovation de marquage a permis aux scientifiques d'effectuer des examens CRISPR à l'échelle du génome pour identifier les gènes essentiels au maintien des niveaux de récepteurs aux androgènes dans les cellules agressives du cancer de la prostate.
Au cours des examens, les chercheurs ont désactivé les gènes un par un pour voir ce qui provoquait la disparition de la protéine brillante du récepteur des androgènes. Les examens ont confirmé des régulateurs bien connus des récepteurs androgènes comme HOXB13 et GATA2 – validant l’approche – mais ont également révélé des candidats inattendus, notamment PTGES3. Étant donné que PTGES3 était la seule des trois enzymes synthétisant les prostaglandines à affecter les niveaux de récepteurs androgènes, les résultats suggèrent qu'elle pourrait ne pas fonctionner comme l'enzyme qu'on pensait après tout.
Notre étude illustre la puissance des approches CRISPR pour adopter une approche quantitative impartiale afin de découvrir quelque chose de nouveau sur une protéine bien étudiée. Nous étions initialement intéressés à identifier les enzymes qui pourraient réguler la biologie des récepteurs aux androgènes parce qu'elles sont médicamentables, mais nous avons fini par obtenir PTGES3, une protéine qui, autant que nous sachions, n'est pas une enzyme et a eu un effet profond sur le récepteur des androgènes.
Luke Gilbert (X : @LukeGilbertSF), auteur principal, chercheur principal de l'Arc Institute et professeur agrégé d'urologie, faculté de médecine de l'UCSF
Pour étudier plus en détail le rôle potentiel de PTGES3 dans le cancer de la prostate, l'équipe de recherche a analysé les données des patients, révélant que les personnes présentant une expression élevée de PTGES3 avaient des résultats nettement moins bons lorsqu'elles étaient traitées par hormonothérapie. Dans des études sur des souris, la suppression de PTGES3 a retardé la croissance tumorale et réduit les niveaux de récepteurs androgènes dans les tumeurs, ce qui suggère qu'il pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour les cancers résistants au traitement.
Les chercheurs ont démontré que dans les cellules cancéreuses, PTGES3 agit en réalité selon deux mécanismes : il fonctionne comme un co-chaperon qui aide à stabiliser la protéine du récepteur des androgènes dans le cytoplasme de la cellule, et comme un cofacteur nucléaire qui permet au récepteur des androgènes de se lier à l’ADN et d’activer ses gènes cibles. Si le récepteur aux androgènes est à l'origine de la progression du cancer de la prostate, les chercheurs apportent la preuve que la croissance tumorale peut être soutenue, voire dépendante, de l'assistance de PTGES3.
« Les tentatives précédentes visant à moduler la fonction des facteurs de transcription à des fins thérapeutiques se sont concentrées sur les domaines de liaison à l'ADN et les domaines d'activation de la transcription. En revanche, le ciblage des régulateurs de la stabilité des facteurs de transcription a reçu moins d'attention », explique le premier auteur Haolong Li, qui a mené les travaux à l'UCSF et est actuellement professeur adjoint à Fred Hutch. « Notre étude pourrait servir de modèle pour comprendre d'autres facteurs de transcription importants dans différents types de cancer d'origine hormonale. À l'avenir, plus de 20 facteurs de transcription dans la recherche en oncologie pourraient bénéficier de cette approche. »
L’équipe de recherche travaille actuellement à comprendre les détails structurels de la façon dont PTGES3 interagit avec le récepteur des androgènes. Leur objectif à long terme est de développer des traitements ciblant cette interaction, en utilisant potentiellement des stratégies de dégradation des protéines déjà prometteuses dans les essais cliniques.
L'autre auteur principal de cette étude, Felix Feng, professeur de radio-oncologie, d'urologie et de médecine et vice-président de la recherche translationnelle au Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de l'UCSF, est décédé en décembre dernier. « Félix nous manque énormément et nous espérons que ce travail fait partie de son héritage », déclare Gilbert.
Les recherches rapportées dans cet article ont été soutenues par les National Institutes of Health, la Prostate Cancer Foundation, le programme de recherche sur le cancer de la prostate du ministère de la Défense, l'Institut médical Howard Hughes, le Conseil suédois de la recherche, l'Initiative UCSF Benioff pour la recherche sur le cancer de la prostate et l'Arc Institute. Les chercheurs ont déposé des demandes de brevet liées au ciblage de PTGES3.
