Dans une étude récente publiée dans Pathogènes PLOSles chercheurs ont examiné les connaissances existantes sur les mécanismes par lesquels les virus tumoraux (VNT) à acide désoxyribonucléique (ADN) échappent à l’immunité antivirale médiée par l’uracile (U) mal incorporé.
Sommaire
Arrière-plan
Virus à acide ribonucléique (ARN) tels que le virus lymphotrope des cellules T humaines-1 et le virus de l’hépatite C et cinq virus à ADN, à savoir le virus de l’hépatite B, le virus du papillome humain, le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi, le virus d’Epstein-Barr et la cellule de Merkel polyomavirus, sont les virus oncogènes qui affectent les humains. Ces virus utilisent plusieurs mécanismes pour envahir l’hôte et échapper à l’immunité antivirale de l’hôte.
Des mésappariements mutagènes constitués de paires d’uracile et de guanine (G) sont introduits soit par une mauvaise incorporation lors de la réplication de l’ADN, soit par l’action désaminase de la cytosine désaminase induite par l’activation (AID) et de l’ARN messager de l’apolipoprotéine B éditant la famille de protéines de type polypeptide catalytique (APOBEC) sur cytosine (C). Les familles de protéines AID et APOBEC3 (A3) jouent également un rôle important dans l’immunité innée et adaptative et sont connues pour limiter avec succès les virus à ADN et à ARN, y compris certains des virus oncogènes humains.
De plus, alors que la restriction des virus tumoraux à ARN par les protéines A3 n’est pas connue pour être médiée par l’uracile, les mécanismes immunitaires antiviraux médiés par l’uracile contre les DTV par les familles de protéines AID et A3 ont suscité un intérêt considérable ces derniers temps.
Rôle de l’uracile dans l’immunité antivirale
Les cellules eucaryotes réparent les mésappariements d’uracile dans l’ADN par la voie de réparation par excision de base dans laquelle l’uracile est excisé par l’enzyme uracile-ADN glycosylase, laissant un site qui ne contient pas de base nucléotidique. L’uracile incompatible peut conduire à une mutation de l’ADN si l’ADN polymérase se copie sur l’uracile ou contourne le site sans la base.
Pour prévenir de telles mutations, la cellule utilise une autre uracile-ADN glycosylase appelée gène de l’uracile-N-glycosylase (UNG) isoforme 2 (UNG2) couplée à la machinerie de réplication pour la réparation de l’uracile pendant la réplication. Dans le cas où la machinerie UNG2 ne répare pas toutes les mésappariements d’uracile, la machinerie de réparation des mésappariements reconnaît et remplace les paires U:G non concordantes par les paires C:G correctes.
Les génomes des DTV sont beaucoup plus petits que le génome humain et ne comportent pas de gènes de protéines de réparation capables d’exciser et d’éliminer les bases uraciles incorporées par les enzymes AID et A3. L’excision des bases d’uracile non coordonnées des génomes de DTV conduit à une accumulation de sites abasiques et à une dégradation ultérieure du génome viral, connue sous le nom d’immunité antivirale médiée par l’uracile. Divers virus à ADN oncogènes humains ont développé des stratégies d’évasion contre les mécanismes immunitaires antiviraux médiés par l’uracile.
Contre-mesures utilisées par les DTV
Les DTV échappent à l’immunité antivirale médiée par l’uracile en détournant la machinerie cellulaire de réparation des mésappariements d’uracile de l’hôte ou en codant des antagonistes contre les familles de protéines AID et A3 et en empêchant les mésappariements d’uracile dans le génome viral. L’enzyme principale qui répare les mésappariements d’uracile, UNG2, est l’enzyme hôte la plus couramment détournée, et divers DTV tels que le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi et le virus de l’hépatite B utilisent différents mécanismes pour utiliser l’hôte UNG2 pour réparer les mésappariements d’uracile dans les génomes viraux. et échapper à l’immunité antivirale médiée par l’uracile. Le virus d’Epstein-Barr ne semble pas dépendre de l’hôte UNG2, mais lors de la réactivation lytique du virus lorsque les niveaux d’UNG2 diminuent, une régulation positive de la protéine virale UNG BKRF3 a été observée, qui est également essentielle à la réplication d’Epstein-Barr. virus.
Les mécanismes agonistes par lesquels les DTV empêchent l’expression des protéines AID et A3 impliquent l’action de la grande sous-unité de la ribonucléotide réductase virale (vRNR). Dans les herpesvirus, le vRNR redistribue les protéines A3 dans différents compartiments de la cellule, tandis que le vRNR du virus d’Epstein-Barr inhibe également l’activité désaminase des protéines A3. La protéine agoniste du virus de l’hépatite B, Hbx, exporte également les protéines cellulaires A3 hors du cytoplasme, réduisant ainsi les dommages causés à son génome. Le virus du papillome humain, le polyomavirus des cellules de Merkel et l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi empêchent l’action de l’AID et de l’A3 par d’autres mécanismes impliquant respectivement les protéines E6 et E7, les grands antigènes tumoraux et les microARN.
Conséquences des contre-mesures virales
Certains mécanismes antagonistes régulent à la hausse l’expression des protéines AID et A3 qui peuvent perturber la machinerie de réparation de l’uracile de l’hôte, laissant l’hôte vulnérable au développement de cancers induits par des virus. Les personnes atteintes de divers polymorphismes du gène UNG courent un risque accru de développer un cancer du col de l’utérus associé au virus du papillome humain et des carcinomes hépatocellulaires associés au virus de l’hépatite B.
On pense également que la dérégulation de l’AID par le virus d’Epstein-Barr augmente les translocations chromosomiques entre les gènes d’immunoglobuline et les proto-oncogènes, qui ont été observées dans les cancers à cellules B associés au virus.
conclusion
Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que les familles de protéines AID et A3, qui jouent un rôle important dans l’immunité antivirale médiée par l’uracile, sont utilisées par les DTV pour développer des mécanismes permettant d’échapper aux réponses immunitaires antivirales. Des recherches récentes indiquent que l’évolution et la forme physique du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sont favorisées par les protéines A3. Par conséquent, des recherches supplémentaires pour comprendre les rôles des protéines A3 dans l’évolution virale sont impératives.
