Causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) continue de poser des défis pour la santé publique et le bien-être économique dans le monde entier. À ce jour, plus de 132,5 millions de cas de COVID-19 et plus de 2,8 millions de décès ont été confirmés.
Une caractéristique de cette pandémie a été l’émergence de nombreuses variantes virales, dont certaines se sont rapidement propagées pour devenir la souche dominante. Une de ces premières variantes était la souche D614G qui est ensuite devenue la lignée dominante au niveau mondial.
Une nouvelle étude, publiée le bioRxiv* serveur de pré-impression, rapporte la capacité d’une nouvelle variante du virus à échapper à l’immunité cellulaire spécifique, tout en possédant une affinité de liaison plus élevée avec le récepteur de liaison de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2).
Sommaire
Variantes circulantes
La mutation D614G a considérablement augmenté l’affinité de liaison virale au récepteur, augmentant l’infectivité et la capacité virale, et améliorant ainsi sa transmissibilité. Beaucoup plus récemment, trois variantes préoccupantes sont apparues, appelées variantes du Royaume-Uni, d’Afrique du Sud et du Brésil (B.1.1.7, également connue sous le nom de VOC 202012/01 ou 20I / 501Y.V1; B.1.351 (également connue sous le nom de 20H / 501Y .V2) et P.1 (également appelé 501Y.V3).
À la fin de 2020, une autre variante circulait à un niveau dominant en Californie, aux États-Unis, appelée B.1.427 / 429 (également 111 connue sous le nom de CAL.20C). La transmission interspécifique du virus au vison a été associée à l’émergence du variant B.1.298 du SRAS-CoV-2.
Ainsi, la surveillance génomique des souches virales en circulation est essentielle pour saisir les effets des mutations sur l’infectivité virale, la virulence et la résistance immunitaire.
Contrairement au variant britannique, les variants B.1.351 et P.1 présentent une résistance modérée à la neutralisation par des anticorps ciblant spécifiquement le virus de type sauvage.
Immunité cellulaire spécifique au virus
L’étude actuelle explore la résistance offerte par de nouvelles variantes à l’immunité cellulaire restreinte au HLA médiée par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL).
Ces cellules reconnaissent des sites antigéniques étrangers, ou épitopes, présentés sur les cellules hôtes suite à une infection virale via des molécules spécifiques d’antigène leucocytaire humain (HLA) de classe I, un phénomène appelé restriction HLA. Des niveaux plus élevés d’immunité cellulaire spécifique au virus sont corrélés à une maladie moins grave.
Cela peut indiquer l’importance des CTL restreints au HLA dans la régulation de l’infection et de la maladie avec le SRAS-CoV-2.
Les chercheurs ont observé que deux substitutions dans le motif de liaison au récepteur (RBM), L452R et Y453F, de la protéine de pointe virale, étaient associées à une résistance à l’immunité cellulaire restreinte par l’allèle HLA-I, HLA-A * 24: 02.
Cet allèle est largement trouvé dans de nombreuses régions du monde, en particulier en Asie de l’Est et du Sud-Est.
Epitope RBM immunodominant
Les chercheurs ont d’abord montré que le peptide NF9 à neuf résidus est probablement un épitope immunodominant présenté par HLA A * 24: 02. Ce peptide est responsable de la stimulation des CTL CD8 + chez les patients convalescents COVID-19 pour qu’ils prolifèrent jusqu’à un nombre dix fois plus élevé.
À l’inverse, ces cellules chez les individus séronégatifs étaient présentes à de faibles niveaux et n’étaient pas régulées à la hausse après une exposition à la NF9.
Les CTL chez les patients convalescents ont produit plusieurs cytokines lorsqu’ils sont exposés à la NF9, tandis que l’expression de CD107 en surface indique la nature cytotoxique de ces cellules.
Le L452R est le mutant le plus fréquent parmi les séquences analysées dans la région RBM NF9, vu dans plus de 5 600 séquences, tandis que la substitution Y453F a été observée dans un plus petit nombre, mais toujours au-dessus de 1 300 séquences.
Ces mutations sont observées dans les lignées B.1.427 / 429 et B.1.1.298, respectivement.
Réponse antivirale plus faible
Lorsque ces mutants de pointe ont été testés individuellement pour leur capacité à échapper à l’immunité des cellules T spécifiques de NF9, le dérivé de NF9-Y453F a montré une induction significativement plus faible des interférons gamma (IFN-γ), la principale réponse cellulaire antivirale, par rapport au NF9 de type sauvage.
Fait intéressant, le dérivé de NF9-L452R n’a pas réussi à induire l’IFN-y même à la concentration la plus élevée de 10 nM. Dans les cinq échantillons de patients convalescents HLA-A * 24 02, ce schéma a été répété, indiquant que ces mutants échappent à l’immunité cellulaire médiée par cet antigène HLA.
Augmentation de l’affinité de liaison ACE2
Ces mutations conféraient également une affinité de liaison accrue à l’ACE2. Alors que Y453F est sur l’interface de liaison du RBM viral et du récepteur ACE2, comme le résidu N501 qui est commun aux trois COV mentionnés ci-dessus, le résidu L452 ne l’est pas.
Néanmoins, tous les trois étaient associés à une affinité plus élevée pour l’ACE2 humaine, et la mutation L452R augmentait également l’expression de surface de la protéine de pointe, indiquant une protéine plus stable.
Augmentation de l’infectiosité virale
De plus, les expériences de pseudovirus avec ces mutants de pointe montrent que la substitution L452R améliore également l’infectivité virale de manière significative, peut-être en provoquant un gain d’interactions électrostatiques complémentaires. Ce résidu est situé près du patch chargé négativement des résidus ACE2, et la mutation peut augmenter l’intensité de l’interaction électrostatique.
Enfin, l’étude démontre une réplication virale potentiellement accrue avec le variant L452R.
Propagation des mutants RBM
La lignée B.1.427 / B.1.429 abritant la mutation L452R a été détectée pour la première fois en Californie à la fin de septembre 2020, mais elle est maintenant devenue l’une des lignées dominantes aux États-Unis.
Avec la mutation Y453F, de nombreuses séquences contenant ce variant ont été trouvées chez les visons et les chats infectés par le SRAS-CoV-2 ainsi que chez les humains, indiquant de multiples transmissions entre les visons et les humains, ainsi que les humains et les chats. La lignée B.1.1.298 contenant la mutation Y453F ne formait qu’une partie de cette lignée.
Cette fraction était la plus répandue d’octobre à novembre 2020, mais semble avoir diminué par la suite, n’ayant pas été signalée depuis le 18 janvier 2021.
Quelles sont les implications?
Nous démontrons ici que deux mutants récemment émergents dans le domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe SARS-CoV-2, L452R (en B.1.427 / 429) et Y453F (en B.1.298), peuvent échapper à la protéine HLA-24-restreinte immunité cellulaire. Ces mutations renforcent l’affinité pour le récepteur viral ACE2, et notamment, la mutation L452R augmente la stabilité des protéines, l’infectivité virale et favorise potentiellement la réplication virale. »
L’immunité cellulaire fonctionnelle a été considérée comme la clé de la modulation de la gravité du COVID-19, et les variantes virales qui permettent d’éviter l’immunité cellulaire restreinte par HLA sont préoccupantes. Dans la présente étude, cela est d’autant plus vrai que des recherches antérieures confirment que ces variantes sont capables d’échapper à l’immunité cellulaire à la fois humorale et spécifique.
La large gamme d’hôtes ajoute au potentiel du virus pour acquérir des mutations accumulées qui altèrent de multiples fonctionnalités virales, y compris la pathogénicité, la transmissibilité et l’infectivité.
Le variant B.1.427 / 429 qui héberge la mutation L452R est apparemment apparu au cours de la propagation rapide du virus chez les humains, améliorant la capacité virale par son effet stimulant sur la réplication virale.
Alternativement, la prépondérance du HLA-A24 chez les individus d’Asie de l’Est, peut avoir conduit à son émergence en Californie, qui compte la plus forte proportion d’Américains d’origine asiatique aux États-Unis. Par exemple, dans une ville de cet État avec plus de 270000 cas de COVID-19 au moment de l’étude, un cinquième de toutes les personnes avaient cet allèle HLA. Cette mutation peut avoir permis au virus d’échapper à l’immunité cellulaire cytotoxique.
Dans de nombreuses régions d’Asie, malgré la prévalence élevée de cet allèle, l’incidence et le taux de mortalité du COVID-19 sont relativement faibles. D’autres études montreront si ces mutations affectent également la virulence et la mortalité par COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou être traités comme des informations établies
