Les chercheurs se concentrent depuis longtemps sur la voie Sting (stimulateur des gènes d'interféron) comme moyen d'exploiter les défenses naturelles du système immunitaire contre le cancer. Cette voie, qui joue un rôle clé en aidant le corps à se défendre contre les agents pathogènes potentiels, peut être exploité pour déclencher une réponse immunitaire innée qui cible les cellules cancéreuses. Cependant, une étude publiée le 3 juillet dans la revue Biologie chimique de la naturedirigé par le biochimiste Lingyin Li (bluesky: @ lingyinli.bsky.social), est le fer de lance d'une nouvelle école de pensée.
Historiquement, la recherche sur Sting s'est concentrée sur l'activation de la voie pour recruter des cellules immunitaires qui attaquent les tumeurs. Cependant, l'inhibition de la voie est sous-étudiée et des preuves de montage suggèrent que la suractivation de la piqûre peut tourner le système immunitaire contre les cellules saines. Cette double nature de l'activation et de l'inhibition de la piqûre font de la voie une cible puissante mais complexe pour le développement de médicaments – celle qui n'a pas encore été viable chez l'homme.
« Notre étude a évalué l'efficacité de H-151, l'inhibiteur le plus avancé de la piqûre humaine, qui s'est révélé prometteur dans l'inversion du déclin cognitif des souris mais n'a pas réussi à bloquer la signalisation de la piqûre humaine dans les cellules sanguines humaines purifiées,« a déclaré l'auteur principal Li, un enquêteur de base de l'Institut d'arc et professeur au département de biochimie et à l'Institut Chem-H de l'Université de Stanford. »Nos résultats montrent que chez l'homme, le site cible de H-151 n'a pas de poche qui se trouve dans la piqûre de souris – sans elle, la couture des médicaments est incroyablement difficile. »
H-151 est un puissant inhibiteur de Sting car une fois qu'il se lie à sa cible, il ne lâche pas. Il cible également une section de la voie de piqûre qui est nécessaire pour la signalisation de la piqûre de souris, mais pas les humains. Cette différence mécaniste fondamentale explique les écarts de l'efficacité des inhibiteurs entre les deux espèces, mettant en évidence les limites de l'utilisation de modèles de souris pour prédire les résultats humains dans le développement de la thérapie ciblée Sting.
Pour contourner cette inadéquation, l'équipe de Li a rigoureusement disséqué les étapes essentielles requises pour la signalisation de la piqûre humaine. L'équipe a constaté que l'oligomérisation, le processus où les molécules de piqûre s'assemblent pour déclencher la signalisation immunitaire, est un point de contrôle essentiel avant l'activation. S'inspirant du mécanisme naturel auto-inhibiteur de Sting, l'équipe de Li a proposé de cibler la piqûre en empêchant directement l'oligomérisation et a développé une molécule de preuve de concept qui imite ce mécanisme et empêche Sting de former les grands complexes nécessaires à l'activation immunitaire chez l'homme.
« Ce travail met l'accent sur la nécessité de se concentrer sur le développement des inhibiteurs de la piqûre exclusivement chez l'homme », explique Xujun Cao, l'un des premiers auteurs de l'article et un boursier postdoctoral dans le laboratoire Li. « Notre méthode de découverte de cette poche médicamenteuse distincte fournit un plan pour que d'autres cherchent à identifier des cibles indépendantes du contexte qui peuvent empêcher l'auto-immunité de piqûre. »
« Pour que Sting fonctionne, il doit oligomériser parfaitement,« Dit Rebecca Chan, l'autre premier auteur du journal, un ancien étudiant diplômé du laboratoire Li. »Cette découverte révèle pourquoi l'activation de piqûre a un seuil si élevé – s'il était facile à activer, notre système immunitaire attaquerait nos propres cellules tout le temps. C'est un processus extrêmement contrôlé, ce qui est en fait une bonne chose.«
Pour l'avenir, le laboratoire Li explorera si cette compréhension de l'inhibition de la piqûre pourrait étendre les possibilités de traitement au-delà de l'immunothérapie contre le cancer. Leurs recherches se concentreront sur les applications potentielles de neurodégénérescence et de maladies auto-immunes, tout en faisant progresser simultanément le développement de candidats moléculaires prometteurs en tant qu'inhibiteurs de STING de l'homme pour les futurs essais cliniques.
